新型MAO-B抑制劑丨甲磺酸沙非胺片
發(fā)布時間：
2023-08-04
來源：
一、背景
沙非胺是一種新型MAO-B抑制劑，能減少MAO-B引起的多巴胺降解和再攝取，提高腦內(nèi)多巴胺濃度，改善PD臨床癥狀。甲磺酸沙非胺由意大利贊邦（Zambon）集團和Newron制藥公司合作研發(fā)，2015年2月在歐盟獲批上市，2017年3月21日獲得美國FDA批準，這是十多年來美國首個獲批用于治療PD的新化學實體。與傳統(tǒng)的MAO-B抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭不同，甲磺酸沙非胺對MAO-B具有更高的選擇性，且作用可逆，安全范圍更廣[1]。
本文將結(jié)合相關(guān)指導原則和文獻研究，詳細闡述甲磺酸沙非胺片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
通用名稱：甲磺酸沙非胺片（曾用名：甲磺酸沙芬酰胺片）
英文名稱：Safinamide mesylate Tablets
化學結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：50 mg，100 mg。
適應(yīng)癥：用于治療成年特發(fā)性帕金森氏病（PD）患者，作為穩(wěn)定劑量的左旋多巴（L-dopa）單獨或與其他PD治療聯(lián)合的附加療法，用于中晚期波動患者。
用法用量：治療應(yīng)從每天50 mg開始。根據(jù)個人臨床需要，每日劑量可增加到100 mg/天。如果漏服了一劑，則應(yīng)在第二天的正常時間服下一劑。
甲磺酸沙非胺片屬于BCS II類藥物，溶解性為其在體內(nèi)吸收限速步驟，根據(jù)原料藥的溶解度數(shù)據(jù)，其在pH1.2和pH4.5下容易溶解，在pH6.8和pH7.5中極難溶解，甲磺酸沙非胺片在各介質(zhì)中的溶出情況[5]如下：
圖1-3 甲磺酸沙非胺片在pH1.2、pH4.5和pH6.8介質(zhì)中的溶出情況
通常對于低溶解性-高滲透性藥物，是有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性，制劑評估的重點是關(guān)注和考察其具有區(qū)分力的溶出介質(zhì)。本品在pH1.2和pH4.5中30 min的溶出度即超過85%，符合快速溶出的特征，而在pH6.8介質(zhì)中，溶出考察到360 min時的溶出也不足80%。本品單次給藥后的達峰時間為1.8-2.8 h，因此低pH介質(zhì)（包括pH1.2和pH4.5）中的溶出對于本品的體外評價至關(guān)重要，申請人可基于本品的體外溶出數(shù)據(jù)充分評估兩制劑在體外的相似性。
甲磺酸沙非胺通過吸收進入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2018年02月頒布了《甲磺酸沙非胺片人體生物等效性研究技術(shù)個藥指導原則（草案）》[6]，本文將結(jié)合個藥指導原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出相關(guān)的推薦。
1、研究類型
圖4 甲磺酸沙非胺片空腹和餐后生物等效性結(jié)果
沙非胺在單次和多次口服給藥后吸收迅速，在空腹條件下給藥后1.8-2.8 h的時間范圍內(nèi)達到Tmax。絕對生物利用度高（95%），首過代謝可忽略不計。由于吸收率高，沙非胺屬于高滲透性物質(zhì)。沙非胺的消除半衰期為20-30小時。原研資料以及文獻研究中藥代動力學參數(shù)及藥物血藥濃度-時間曲線圖如下：
圖5 甲磺酸沙非胺片空腹及餐后平均藥時曲線圖
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻數(shù)據(jù)，甲磺酸沙非胺空腹和餐后的Tmax中位值集中在1.0~3.25 h，進食對藥物達峰時間有輕微的延遲，因此其吸收和分布相的采血點可在達峰時間中位值范圍內(nèi)以0.5 h的間隔進行設(shè)計密集采血；甲磺酸沙非胺半衰期的極大值為30 h，因此采血終點可設(shè)計為96 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。
以甲磺酸沙非胺的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標，兩周期交叉設(shè)計生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
此前，正大天晴制藥作為唯一申報本品境內(nèi)上市的藥企于2021年08月收到了國家藥監(jiān)局不批準的審評通知，推測是由于未開展驗證性臨床充分驗證本品在中國人群的有效性和安全性。如今原研即將在國內(nèi)獲批，屆時按照化藥4類本品只需完成BE試驗即可滿足申報要求，相信越來越多的藥企會布局該品種。
圖6 甲磺酸沙非胺片原研境內(nèi)申請進口審評情況
[1] 梁瑤,張蕾,曾灶昌.新型抗帕金森病藥物沙芬酰胺[J].中國新藥雜志,2018(14):1603-1606.
[2] 甲磺酸沙非胺片（Xadago®）原研說明書.
[3] 甲磺酸沙非胺片（Xadago®）歐盟上市審評報告.
[4] Xadago® FDA臨床藥理和生物藥劑學review.
[5] 張世宇,黃二爭,李佳琪,等.甲磺酸沙芬酰胺片制備工藝研究及體外溶出一致性評價[J].中南藥學,2019(1):19-24.
[6] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Safinamide Mesylate. 2018.
[7] Li, X., Wen, J., Liu, Y., Xu, B., Li, Y., Li, Y., Zhang, P., & Li, X. (2023). Pharmacokinetics and Bioequivalence of 2 Safinamide Tablets in Healthy Chinese Volunteers Under Fasting and Fed Conditions. Clinical pharmacology in drug development, 12(1), 70-76.
[8] Xadago®日本上市IF文件.
[9] 李蓉,楊樂婷,彭雅茹等.LC-MS/MS法測定人血漿中沙芬酰胺濃度及其在中國健康人體內(nèi)的藥動學研究[J].中國新藥雜志,2019,28(19):2375-2379.
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