抗OP藥物丨阿侖膦酸鈉片
發(fā)布時間：
2023-08-07
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一、背景
骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）將其定義為骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。依據(jù)病因，骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（青少年型）。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5~10年內(nèi)；老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因尚未明。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由影響骨代謝的疾病或藥物或其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松[1]。
骨質(zhì)疏松癥的藥物治療包括：活性維生素D及其類似物、雙膦酸鹽（含阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸鈉維D、唑來膦酸、利塞膦酸等）、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、RANKL抑制劑、甲狀旁腺激素類似物、維生素K2類、鍶鹽、中藥。對于骨折高風險者建議首選口服雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等）。另外，雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉是公認的預防絕經(jīng)后婦女的脆性骨折的用藥選擇。
阿侖膦酸鈉片原研由默沙東研發(fā)，是首個獲得FDA批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物，也是第一個被美國FDA批準用于治療男性骨質(zhì)疏松癥的藥物。阿侖膦酸鈉片最早于1995年9月29日在FDA上市，商品名為Fosamax®，上市規(guī)格有5 mg、10 mg、35 mg、40 mg和70 mg，后陸續(xù)撤市，僅保留了70 mg規(guī)格。阿侖膦酸鈉片在我國于1999年8月4日上市，商品名為福善美®（Fosamax®），上市規(guī)格為10 mg和70 mg，后10 mg退市。
本文將結(jié)合相關(guān)指導原則和文獻研究，詳細闡述阿侖膦酸鈉片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況[2]
本品必須在服藥當天第一次進食、喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收。本品應(yīng)該只能在每周固定的一天晨起時使用。為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應(yīng)在清晨用一滿杯白水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當天第一次進食前，病人應(yīng)避免躺臥。本品不應(yīng)在就寢時及清早起床前服用。否則會增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險。
三、處方工藝、理化性質(zhì)與溶出情況
阿侖膦酸鈉片屬于BCS III類藥物，其在各溶出介質(zhì)中15 min時溶出度即達到85%以上，體外呈現(xiàn)極快速溶出特征，阿侖膦酸鈉片在各介質(zhì)中的溶出情況[3]如下：
圖1 阿侖膦酸鈉片在各介質(zhì)中的溶出情況
通常，對于極快速溶出藥物，建立體外溶出與體內(nèi)生物等效性評價的相關(guān)性較為困難，因此在溶出與參比制劑一致的基礎(chǔ)上，推薦開展生物等效性評價的預試驗以更為直觀和準確的評估受試制劑和參比制劑的差異，為后續(xù)制劑可能的藥學調(diào)整提供方向。
四、生物等效性評價
阿侖膦酸鈉片通過吸收進入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2008年01月頒布了《阿侖膦酸鈉片人體生物等效性研究技術(shù)個藥指導原則（草案）》[4]，并于2011年10月份對該指導原則進行了修訂，本文將結(jié)合個藥指導原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出相關(guān)的推薦。
1、研究類型
FDA個藥指導原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，以70 mg的單次給藥劑量進行空腹給藥條件下人體生物等效性研究，同時若申請人能夠提供其在個體內(nèi)的高變異證據(jù)，則可采用重復交叉設(shè)計進行生物等效性評價。
阿侖膦酸鈉片平均口服生物利用度在女性口服5-70 mg為0.64%，在男性口服10 mg則為0.6%[5]，本品絕對生物利用度極低，在體內(nèi)的血藥濃度水平也較低，具有非常明顯的體內(nèi)高變異特征。根據(jù)文獻研究數(shù)據(jù)可知[6]，阿侖膦酸鈉片Cmax個體內(nèi)變異高達62.05%，AUC的個體內(nèi)變異高達58.91%，因此重復交叉設(shè)計更符合本品等效性評價的目的，重復交叉設(shè)計可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當放寬，此設(shè)計有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風險。
圖2 阿侖膦酸鈉片空腹生物等效性結(jié)果
阿侖膦酸鈉片口服后在體內(nèi)吸收迅速，原研資料以及文獻研究中藥代動力學參數(shù)及藥物血藥濃度-時間曲線圖如下：
圖3 阿侖膦酸鈉片空腹平均藥時曲線圖
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻數(shù)據(jù)，阿侖膦酸鈉片空腹Tmax中位值集中在1.0~1.33 h，極值范圍為0.33-4.00 h，因此其吸收和分布相的采血點可在達峰時間中位值范圍內(nèi)設(shè)計密集采血；阿侖膦酸鈉片半衰期的極大值為1.87 h，因此采血終點可設(shè)計為8 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。
采用重復交叉設(shè)計，對于適用RSABE評價方法的生物等效性評價指標，其
的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點估計值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
目前國內(nèi)市場已獲批的阿侖膦酸制劑涉及普通片與腸溶片，其中普通片獲批的企業(yè)超過20家，市場競爭激烈，但截止至目前僅有一家企業(yè)通過一致性評價。杭州民生濱江制藥有限公司按新4類申報的阿侖膦酸鈉片上市申請于2020年6月獲得國家藥監(jiān)局批準，視同通過一致性評價，為本品種國內(nèi)唯一通過一致性評價。
目前江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司、石藥集團歐意藥業(yè)有限公司、北京福元醫(yī)藥股份有限公司和重慶藥友制藥有限責任公司等多家企業(yè)提交了仿制藥上市申請，尚在審評階段，其中，重慶藥友制藥有限責任公司的阿侖膦酸鈉片由我司協(xié)助其完成BE試驗，有望爭取前三家過評。另有浙江花園藥業(yè)、浙江恒研醫(yī)藥和菲洋生物科技（吉林）等多家企業(yè)已完成生物等效性試驗，未來將陸續(xù)以化藥4類報產(chǎn)，本品的一致性評價賽道漸成火熱之勢。
圖4 阿侖膦酸鈉片國內(nèi)受理與審評情況
（來源：戊戌數(shù)據(jù)）
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，申報生產(chǎn)的企業(yè)空腹試驗大部分均采用兩制劑、三周期或四周期重復交叉設(shè)計，樣本量為40~54例不等，而杭州民生濱江采用兩周期設(shè)計，樣本量則多達80例，提示本品變異較高，采用科學的設(shè)計有利于在較低樣本量的情況下敏感的檢驗兩制劑的差異。
五、總結(jié)
本文總結(jié)了阿侖膦酸鈉片國內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學和專業(yè)的設(shè)計參考。我司采用“一站式”臨床研究服務(wù)，已陸續(xù)協(xié)助多個申辦方完成了高變異藥物的臨床研究，包括阿侖膦酸鈉片、雷貝拉唑鈉腸溶片、恩他卡朋雙多巴片、阿戈美拉汀片、依折麥布片和沙庫巴曲纈沙坦鈉片等多個品種。在高變異藥物的BE研究領(lǐng)域，我司獨創(chuàng)了“動態(tài)變異”理論，建立了以該理論指導臨床實踐的體系，已經(jīng)幫助眾多申辦方重新認知和理解“高變異”藥物，成功高效的助力國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)。
[1] 中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）[J]. 中國全科醫(yī)學, 2023, 26(14): 1671-1691.
[2] Fosamac®日本原研IF文件.
[3] アレンドロン酸錠35mg「アメル」日本IF文件.
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[5] 福善美®原研中文說明書.
[6] Zhang, Y., Chen, X., Tang, Y., Lu, Y., Guo, L., & Zhong, D. (2017). Bioequivalence of generic alendronate sodium tablets (70 mg) to Fosamax® tablets (70 mg) in fasting, healthy volunteers: a randomized, open-label, three-way, reference-replicated crossover study. Drug design, development and therapy, 11, 2109-2119.
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[10] Alendronic Acid/Colecalciferol Mylan, Assessment report.
[11] Alendroninezuur Kwizda once weekly 70 mg, tablets, PAR.
[12] Yun, M. H., Woo, J. S., & Kwon, K. I. (2006). Bioequivalence and pharmacokinetics of 70 mg alendronate sodium tablets by measuring alendronate in plasma. Archives of pharmacal research, 29(4), 328–332.
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