心血管藥物丨尼可地爾片人體生物等效性研究
發(fā)布時間：
2023-07-17
來源：
一、背景
心絞痛是冠心病的一種確定的癥狀，因冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇、短暫性缺血缺氧它表現為胸痛、心悸等癥狀[1]。近年來，我國心絞痛的患病率、病死率呈逐年升高的趨勢，且趨于年輕化。若治療不及時，會引起心肌梗死、心力衰竭甚至猝死[2]。目前，臨床對于該疾病的主要治療原則為增加心肌供血量、降低心肌的耗氧量等[3]。
尼可地爾是具有硝酸鹽側鏈的煙酰胺衍生物，具有硝酸酯類藥物的作用。其代謝產生一氧化氮，可以激活鳥苷酸環(huán)化酶產生類硝酸酯作用，增加冠狀動脈血流量，也可擴張靜脈降低心臟前負荷[4]；同時尼可地爾有ATP敏感的K+通道開放作用，是血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開放，舒張小冠狀動脈和阻力血管，使體循環(huán)血管平滑肌擴張，降低心臟前、后負荷，降低心肌耗氧量[5]。因此，尼可地爾不但可有效控制心絞痛癥狀，還可改善預后，為較為理想的抗心絞痛藥物。
本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述尼可地爾片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產品的仿制和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：尼可地爾片
英文名稱：Nicorandil Tablets
化學結構式：
規(guī)格：5 mg
適應癥：心絞痛
用法用量：通常，成人一次5 mg，一日三次；根據癥狀輕重可適當增減。
三、處方工藝、理化性質與溶出情況
1、理化性質
2、溶出情況
尼可地爾片屬于BCS III類藥物，在各個介質中均能夠在15 min內溶解度達到85%以上，為極快速溶出藥物。采用漿法50轉速時，尼可地爾在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水介質中的溶出度曲線[7]如下：
圖1 5 mg尼可地爾片在各pH介質中的溶解性
通常，對于極快速溶出藥物，建立體外溶出與體內生物等效性評價的相關性較為困難，因此在溶出與參比制劑基本一致的基礎上，推薦開展生物等效性評價的預試驗以更為直觀和準確的評估受試制劑和參比制劑的差異，為后續(xù)制劑可能的藥學調整提供方向。
四、生物等效性評價
尼可地爾屬硝酸酯類化合物，具有阻止細胞內鈣離子游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性，擴張冠狀血管，持續(xù)性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，在擴張冠狀血管時，并不影響血壓、心率、心肌收縮力以及心肌耗氧量。本品還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地爾通過吸收進入血循環(huán)發(fā)揮療效作用，療效與血藥濃度可以建立良好的相關性，根據《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。目前該品種無個藥指導原則，因此結合該品種的PK特征對本品生物等效性研究的關鍵設計做出如下相關推薦。
1、研究類型
本品在歐盟上市的仿制藥審評報告[8]中，空腹給藥條件下尼可地爾Cmax的個體內變異系數為27.03%，接近30%，其具有個體內變異的潛能，因此本品種的生物等效性研究推薦采用部分或重復交叉設計更為科學及合理，因重復交叉設計可根據參比制劑的個體內變異，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬，此設計有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風險。
圖2 Nicorandil 20 mgTablets,UKPAR中BE審評結果
2、血樣采集和清洗期
根據原研說明書可知，對5例健康成人男子單次給以尼可地爾片（每片5 mg）2片（相當于尼可地爾10 mg），藥物的達峰時間（Tmax）為0.55±0.12小時，峰值濃度（Cmax）為262.5±43.1 ng/mL，終末消除半衰期（t1/2）為0.75，本品的達峰時間和半衰期均較短，相關文獻研究的藥代動力學數據以及血藥濃度-時間曲線圖如下：
圖3 5 mg尼可地爾片生物等效性平均血藥濃度-時間曲線
根據上述PK參數，BE研究采血點設計時需關注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據原研相關資料和文獻數據，空腹給藥Tmax的均值范圍為0.396~0.58 h；半衰期的均值范圍為0.75~1.44 h，極大值為1.99 h，因此采血終點應不短于3個末端消除半衰期，可設計為6 h或8 h。
3、生物等效性評價
若采用重復交叉設計，則對于適用ABE評價方法的生物等效性評價指標，受試制劑與參比制劑的幾何均值比90%置信區(qū)間應在80.00%-125.00%范圍內。對于適用RSABE評價方法的生物等效性評價指標，其的單側95%置信區(qū)間上限應小于等于零，同時受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點估計值應在80.00%-125.00%范圍內。
4、國內申報情況分析
尼可地爾的原研企業(yè)為日本中外制藥株式會社。尼可地爾片于1984年作為抗心絞痛藥物在日本上市銷售；2009年，原研尼可地爾片進入中國市場，商品名為喜格邁。目前國內上市的尼可地爾相關制劑有普通片劑和注射劑，其中51家企業(yè)（包括原研）擁有尼可地爾片的生產批文，本品種此前一直沒有企業(yè)通過一致性評價，直至2022年6月，西安漢豐藥業(yè)和山西鑫煜制藥提交了一致性評價的補充申請，其中西安漢豐藥業(yè)于2023年04月28日首先通過一致性評價，為全國首家，山西鑫煜制藥緊隨其后于2023年06月07日全國第二家通過一致性評價。此外，浙江諾得藥業(yè)有限公司、石家莊四藥有限公司和南京恒道醫(yī)藥科技股份有限公司均在今年按照化藥4類仿制藥提交了上市申請，本品的一致性評價賽道已然成火熱之態(tài)。
圖4 尼可地爾片CDE在審評中目錄
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，大部分設計均為部分/完全重復交叉設計，其中部分申辦方空腹試驗采用了兩周期交叉設計，餐后試驗均采用重復交叉設計，因此本品種在餐后給藥條件下的個體內高變異特征更為明顯。申辦方可通過合理的預試驗方案設計充分評估參比制劑在空腹和餐后給藥條件下的個體內變異，依據參比制劑個體內變異結果確定正式試驗的設計，以達到科學評估兩制劑差異的試驗目的。
五、總結
作為冠脈微血管心絞痛一線用藥、慢性穩(wěn)定性心絞痛長期用藥、硝酸酯類不耐受患者替代用藥，尼可地爾用于不穩(wěn)定型心絞痛等急性冠狀動脈綜合征已納入《冠心病合理用藥指南（第2版）》《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》《ST段抬高型心肌梗死基層合理用藥指南》等多個治療指南。如今，中國冠心病患者數量的不斷上升，隨著病患硝酸酯類等常用藥出現低反應或耐藥等現象，加上一些心腦血管藥物大品種被納入集采，市場格局開始發(fā)生變化，尼可地爾迎來新機會，近年來銷售額穩(wěn)定上漲。尼可地爾片2020年院內銷售額約為2.4億元，2021年銷售額約為5.3億，同比增長超100%[12]。
本文總結了尼可地爾片國內人體生物等效性研究的現狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗科學和專業(yè)的設計參考。在高變異制劑BE研究領域，我司已積累了扎實的理論基礎和豐富的項目經驗，可充分的理解BE臨床試驗中個體內變異來源，幫助申辦方更準確的評估制劑質量。我司目前已協(xié)助多家申辦方成功完成了尼可地爾片人體生物等效性的正式試驗，并成功助力兩家申辦方以新注冊分類4類報產，有望沖擊該品種全國第三家通過一致性評價。
六、參考文獻
[1] 王紅彥,李軍文,胡才玉,鄭太蓉.中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的研究現狀[J].現代臨床醫(yī)學,2022,48(06):455-457.
[2] 方澤波,謝晉國,曾慶春等.尼卡地平聯合曲美他嗪治療穩(wěn)定型勞力性心絞痛的臨床觀察[J].中國新藥雜志,2018,27(13):1521-1524.
[3] Guan D,Su Y,Li Y,et al.Tetramethylpyrazine inhibits CoCl2-induced neurotoxicity through enhancement of Nrf2/GCLc/GSH and suppression of HIF1α/NOX2/ROS pathways.J Neurochem.2015;134(3):551-565.
[4] 王彥山,宋坤青,王莉等.尼可地爾的臨床應用進展[J].醫(yī)學綜述,2013,19(16):2930-2932.
[5] César IC,Godin AM,Araujo DP,et al.Synthesis,antinociceptive activity and pharmacokinetic profiles of nicorandil and its isomers.Bioorg Med Chem.2014;22(9):2783-2790.
[6] シグマート錠2.5mg／シグマート錠5mg原研IF文件.
[7] 尼可地爾片日本藍皮書.
[8] Nicorandil 10mg and 20mg Tablets - PL 33155/0001 and PL 33155/0003
[9] ニコランジル錠5mg「サワイ」IF文件.
[10] ニコランジル錠5mg「日醫(yī)工」IF文件.
[11] Park SH, Shin IC. HPLC Method for the Determination of Nicorandil in Human Plasma. Biomolecules & Therapeutics 2008;16:168-172.
[12] 《5億抗心絞痛用藥「尼可地爾片」首家過評！17家企業(yè)報產注射劑型》, 藥春秋
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