抗抑郁藥物丨馬來酸氟伏沙明片人體生物等效性研究
發(fā)布時間：
2023-07-17
來源：
一、背景
抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是由各種原因引起的以心情低落為主要癥狀的一種疾病。表現(xiàn)為興趣喪失、自罪感、注意困難、食欲下降和自殺觀念，并有其他認知、行為和社會功能異常，患病率高，復發(fā)率高，致殘率高。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球約有3.5億人正在遭受抑郁癥的折磨，且發(fā)病率逐年攀升，預測2020年將成為全球第二位疾患，帶來嚴重的社會經(jīng)濟負擔。抑郁癥是一個與遺傳、神經(jīng)生物學及心理社會文化因素等有關，多重機制參與形成的復雜病癥。較為公認而經(jīng)典的單胺類遞質學說認為，是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類遞質異常減少所引起，應用抑制單胺類遞質重吸收或降解從而增加遞質含量的抗抑郁藥是治療的主要方法[1]。
抑郁癥的治療原則是全病程治療，即急性期治療控制癥狀，鞏固期治療預防復燃，維持期治療預防復發(fā)?？挂钟羲幬锏倪x擇主要基于藥物的藥理作用、不良反應、安全性或耐受性對個體的影響。首選推薦使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）等安全性高、療效好的第二代抗抑郁藥物。治療應充分遵循個體化治療原則，并考慮風險因素及患者（家屬）意愿等，根據(jù)患者癥狀特點、年齡、軀體共病狀況、藥物耐受性等選擇治療藥物。
馬來酸氟伏沙明為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對患者肝、腎、心血管等功能的影響較小，不良反應較輕，故該藥目前已成為抑郁癥治療的首選藥物之一。馬來酸氟伏沙明片在美國、歐盟、日本、中國等地均有上市，美國FDA于1994年12月05日通過Solvay的Fluvoxamine Maleate（馬來酸氟伏沙明）的上市許可申請，規(guī)格有25 mg、50 mg和150 mg。日本藥監(jiān)局于1999年05月通過アッヴィ合同會社的馬來酸氟伏沙明上市申請，規(guī)格有25 mg、50 mg和75 mg。2000年，中國藥監(jiān)局批準馬來酸氟伏沙明片用于治療強迫癥和抑郁癥，規(guī)格有50 mg和100 mg，商品名蘭釋®。
本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述馬來酸氟伏沙明片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：馬來酸氟伏沙明片
商品名稱：Luvox ®/蘭釋®
英文名稱：Fluvoxamine Maleate Tablets
化學結構式：
規(guī)格：50 mg、100 mg。
適應癥：1、抑郁癥；2、強迫癥。
三、處方工藝、理化性質與溶出情況
1、理化性質
2、溶出情況
馬來酸氟伏沙明片屬于BCS I類藥物，溶解和滲透均不是限制其在體內(nèi)吸收的因素，其活性成分高度可溶，根據(jù)相關文獻研究[4]對原研制劑溶出的考察，馬來酸氟伏沙明片在各pH介質中的溶解性如下：
圖1 馬來酸氟伏沙明片溶出曲線
從溶出曲線可知，作為高溶解性藥物，馬來酸氟伏沙明片在各個介質中溶出在30 min均已經(jīng)達到85%以上，符合快速溶出的特性。原研說明書提示空腹狀態(tài)下馬來酸氟伏沙明片在3至8小時到達峰值濃度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.8均為其體外溶出考察較為關鍵的溶出條件。
四、生物等效性評價
氟伏沙明通過吸收進入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2011年02月頒布了《馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊生物等效性研究技術個藥指導原則（草案）》[5]，本文將結合個藥指導原則對本品生物等效性研究的關鍵設計做出相關的推薦。
1、研究類型
針對馬來酸氟伏沙明，F(xiàn)DA個藥指導原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，進行空腹和餐后給藥條件下人體生物等效性研究。
根據(jù)馬來酸氟伏沙明片國內(nèi)通過一致性評價的信息公開數(shù)據(jù)[6]（受理號：CYHB2050614），氟伏沙明Cmax個體內(nèi)變異約為12.28~14.62%，AUC的個體內(nèi)變異約為7.65~10.84%，提示本品非高變異制劑，兩周期交叉設計即可滿足本品生物等效性評價的目的。
圖2 馬來酸氟伏沙明片一致性評價結果
2、血樣采集
根據(jù)原研說明書[2]可知，馬來酸氟伏沙明口服后完全吸收，服藥后3-8小時即達最高血漿濃度，單劑量服用后血漿平均半衰期為13-15小時。原研資料以及文獻研究中藥代動力學參數(shù)及藥物血藥濃度-時間曲線圖如下：
圖3 馬來酸氟伏沙明片空腹及餐后平均藥時曲線圖
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設計時需關注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關資料和文獻數(shù)據(jù)，氟伏沙明空腹和餐后的Tmax中位值集中在3.0~8.0 h，該品種達峰范圍較寬，因此其吸收和分布相的采血點可在達峰時間中位值范圍內(nèi)以0.5 h的間隔進行設計密集采血；氟伏沙明半衰期的極大值為17.90 h，因此采血終點可設計為72 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性評價
以氟伏沙明的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標，兩周期交叉設計生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
4、其他考慮
馬來酸氟伏沙明大部分在肝臟中代謝，CYP2D6是參與馬來酸氟伏沙明代謝的主要同工酶，同時馬來酸氟伏沙明是有效的CYP1A2和CYP2C19抑制劑和中效的CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4抑制劑。臨床試驗開展過程中需盡可能規(guī)避影響CYP2D6酶活性的合并用藥，同時需關注研究藥物對其他經(jīng)由上述肝藥酶代謝的合并用藥的血藥濃度升高/降低所帶來的安全性風險。
5、國內(nèi)申報情況分析
馬來酸氟伏沙明片由雅培制藥研發(fā)，1994年在美國獲批，2000年進入中國。國產(chǎn)企業(yè)之前僅麗珠制藥擁有該品種仿制藥的生產(chǎn)批文，于2005年獲批成為國內(nèi)首仿，2021年6月該產(chǎn)品全國首家通過一致性評價。長期以來，麗珠制藥的馬來酸氟伏沙明片是原研藥在國內(nèi)市場的唯一競爭對手，目前桂林華信制藥、深圳信立泰藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)、江蘇萬高藥業(yè)和河北龍海藥業(yè)等多家藥企先后以化藥4類報產(chǎn)該藥，此外，安徽省先鋒制藥已于近日完成BE試驗（我司完成）并即將提交申報資料，本品的市場可謂競爭激烈。
圖4 馬來酸氟伏沙明片國內(nèi)申報情況
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，所有申報生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗均采用兩周期、兩序列交叉設計，樣本量為48~64例不等，提示本品BE試驗樣本量與兩制劑間差異以及個體內(nèi)變異相關，開展體內(nèi)BE研究前應充分評估制劑差異，臨床試驗過程中應注重個體內(nèi)變異控制，提高臨床試驗質量。
五、總結
根據(jù)全球疾病負擔研究2013的研究統(tǒng)計，抑郁癥已成為全球每個國家傷殘調整生命年十大病因中最主要的病因。抑郁障礙患病率高、疾病負擔重，但其治療率低，在許多國家中僅有不到10%的患者接受了有效治療[1]。近年來，抗抑郁癥類藥物隨著抑郁癥病理生理學研究的深入而逐漸發(fā)展。目前，針對中度以上抑郁發(fā)作的主要治療措施是藥物治療，抗抑郁癥藥物領域亟待更多的創(chuàng)新藥和仿制藥上市以滿足更多患者的臨床需求。
針對不同作用機制的抗抑郁藥，我司均擁有非常豐富的BE試驗的成功經(jīng)驗，其中我司已經(jīng)完成且成功通過一致性評價的品種包括草酸艾司西酞普蘭片、鹽酸度洛西汀腸溶膠囊等，已成功完成包括馬來酸氟伏沙明片、阿戈美拉汀片、氫溴酸伏硫西汀片、米氮平片、鹽酸多塞平片等在內(nèi)的多項正式BE的研究，在抗抑郁藥物BE研究領域中，我司擁有豐富的執(zhí)行經(jīng)驗和極高的執(zhí)行效率，以及完成度高、專業(yè)規(guī)范的臨床研究合作機構，可助力申辦者完成高質、高效的醫(yī)藥研發(fā)工作。
六、參考文獻
[1] 《抑郁癥中西醫(yī)結合診療專家共識》.
[2] 馬來酸氟伏沙明片（蘭釋®）原研說明書.
[3] 馬來酸氟伏沙明片原研日本IF文件.
[4] フルボキサミンマレイン酸塩錠 25mg/50mg/75mg「トーワ」IF文件.
[5] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Fluvoxamine Maleate. 2011..
[6] 一致性評價企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)信息公開.
[7] She, D., He, Y., Li, M., Su, L., Ren, D., Huang, X., Zhang, Y.-H., Hu, H., Deng, D., & Wu, J. (2023). Pharmacokinetics and bioequivalence studies of fluvoxamine maleate tablets in healthy Chinese subjects. Biomedical Chromatography, 37(6), e5613..
[8] SANDOZ FLUVOXAMINE PRODUCT MONOGRAPH.
[9] Teva Standard FLUVOXAMINE PRODUCT MONOGRAPH.
[10] フルボキサミンマレイン酸塩錠75mg「NP」の生物學的同等性試験について.
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