新型抗癲癇藥物丨司替戊醇干混懸劑人體生物等效性研究
發(fā)布時(shí)間：
2023-07-31
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一、背景
Dravet綜合征（Dravet syndrome，DS）早期又稱為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇，于1978年由法國醫(yī)生Charlotte Dravet首次報(bào)道，后于2001年由國際抗癲癇聯(lián)盟正式命名為DS，并在癲癇綜合征分組中被歸為癲癇性腦病組。DS為嬰兒期起病的藥物難治性癲癇綜合征，患病率為1/40900~1/22000。DS屬于遺傳性病因?qū)е碌陌d癇，約80%的患兒由編碼鈉離子通道α1亞單位的SCN1A基因雜合變異所致，其中新生變異占90%~95%，遺傳性變異（包括父母一方為嵌合變異）占5%~10%。近年來國際報(bào)道少數(shù)DS患兒為其他致病基因變異所致，包括PCDH19、GABRG2、SCN2A、SCN1B、GABRA1、CHD2和HCN1等[1]。
DS為難治性癲癇綜合征，對抗癲癇發(fā)作藥物療效欠佳，很難達(dá)到發(fā)作完全控制，治療的主要目的是減少發(fā)作頻率及減少癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生，因此需要多藥聯(lián)合治療或生酮飲食治療。2022年發(fā)布的DS診斷和治療國際共識中，將丙戊酸作為一線藥物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作為二線治療，將藥用級大麻二酚、托吡酯作為可選擇的治療。2023年中國癲癇診療指南推薦丙戊酸、托吡酯、氯巴占為治療DS的一線藥物，左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮、司替戊醇和藥用級大麻二酚為可以添加的藥物。國內(nèi)市場尚無司替戊醇、芬氟拉明和藥用級大麻二酚。
司替戊醇又名二氧苯庚醇，是γ-氨基丁酸（GABA）A受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，由加拿大健康協(xié)會(huì)批準(zhǔn)作為DS難治性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的二線藥物，是治療DS唯一經(jīng)過隨機(jī)、對照、盲法研究的藥物。作為丙戊酸和氯巴占的添加藥物，其有效率在54%~89%。該藥在歐洲、美國、加拿大和日本應(yīng)用于DS患兒的治療。
2018年8月20日，由Biocodex Sa公司研發(fā)的新型治療癲癇的抗驚厥藥物司替戊醇（stiripentol）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，其商品名為Diacomit。該藥物用于治療2歲或2歲以上正在服用抗癲癇藥氯巴占（clobazam）的Dravet綜合征患者的癲癇發(fā)作。該藥物為膠囊劑或口服混懸散劑，推薦每天給藥量為50 mg·kg-1，分兩次或三次給藥。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述司替戊醇干混懸劑人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。
二、品種基本情況[2]
通用名稱：司替戊醇干混懸劑
商品名稱：Diacomit®
英文名稱：Stiripentol For Suspension
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：250 mg/袋、500 mg/袋。
適應(yīng)癥：心抗癲癇藥。建議與氯巴占/丙戊酸鈉聯(lián)合使用，治療氯巴占和丙戊酸無法有效控制嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣性癲癇綜合征（SMEI，又稱Dravet綜合征）患者全身僵直性癲癇的發(fā)作。
三、處方工藝、理化性質(zhì)與溶出情況
1、理化性質(zhì)
2、溶出情況
司替戊醇干混懸劑屬于BCS II類藥物，較低的溶解性為本品在體內(nèi)吸收的限速步驟，司替戊醇干混懸劑體外具有區(qū)分力的溶出條件[3]如下：
圖1司替戊醇干混懸劑區(qū)分力溶出條件
pH4.5介質(zhì)中本品需添加1.2%的SLS（十二烷基硫酸鈉，常見的表面活性劑），說明在各溶出介質(zhì)中，本品的溶解度極低，申辦方可在各溶出介質(zhì)中考察不同濃度的SLS對制劑的增溶情況，如果表面活性劑的濃度過低，溶出量過低，則隨機(jī)誤差較大，難以準(zhǔn)確評估制劑差異；但若表面活性劑濃度過高，溶出速度過快則導(dǎo)致區(qū)分力將不夠，同樣難以評估制劑差異。因此，選擇合適的表面活性劑濃度，能夠在溶出數(shù)據(jù)評估中呈現(xiàn)良好的區(qū)分力，對體外評估自研制劑與參比制劑的溶出差異至關(guān)重要。
四、生物等效性評價(jià)
司替戊醇在人體中發(fā)揮抗驚厥作用的機(jī)制尚不清楚。可能的作用機(jī)制包括通過γ-氨基丁酸（GABA）A受體介導(dǎo)的直接作用和涉及抑制細(xì)胞色素P450活性的間接作用，導(dǎo)致氯巴占及其活性代謝物的血液水平增加。司替戊醇可增加GABA能活性。在臨床劑量下，它可以通過與巴比妥類似的作用增強(qiáng)中樞GABA神經(jīng)傳遞，因?yàn)樗黾恿撕ｑR切片中GABA-A受體通道開放的持續(xù)時(shí)間，它還被證明通過干擾其再攝取和代謝來增加腦組織中的GABA水平。FDA于2020年03月頒布了《司替戊醇干混懸劑人體生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》[4]，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)的推薦。
1、研究類型
針對司替戊醇干混懸劑，F(xiàn)DA個(gè)藥指導(dǎo)原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，進(jìn)行空腹和餐后給藥條件下人體生物等效性研究，研究給藥劑量為500 mg/袋。
本品的生物利用度約為21±9%且高度可變，且活性成分在酸性環(huán)境中（pH1.0）具有顯著的降解程度[5]。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，本品口服吸收后首過消除非常顯著，在體內(nèi)通過結(jié)合和氧化可產(chǎn)生多達(dá)13種代謝產(chǎn)物，代謝程度較為廣泛[6]。因此推測該品種具有高變異的潛能（生物利用度低、酸性環(huán)境不穩(wěn)定且藥物吸收前廣泛代謝），建議申辦方通過預(yù)試驗(yàn)充分探索制劑的個(gè)體內(nèi)變異情況，若個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)≥30%建議采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，因重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，此設(shè)計(jì)有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風(fēng)險(xiǎn)。
2、血樣采集和清洗期
根據(jù)原研說明書[2]可知，口服后司替戊醇吸收迅速，血漿濃峰值度約在給藥后1.5小時(shí)出現(xiàn)，其消除半衰期在4.5小時(shí)至13小時(shí)之間。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥物血藥濃度-時(shí)間曲線圖如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，司替戊醇空腹給藥后Tmax中位值集中在1.25~2.96 h，餐后給藥后Tmax中位值集中在2.0~3.5 h，餐后進(jìn)食后本品達(dá)峰時(shí)間稍有延長，因此空腹和餐后采血點(diǎn)可適當(dāng)進(jìn)行區(qū)分以更準(zhǔn)確的評估進(jìn)食對制劑藥動(dòng)學(xué)特征的影響。根據(jù)司替戊醇干混懸劑vs膠囊空腹給藥后平均藥時(shí)曲線圖可知，司替戊醇的血藥濃度在給藥后30 h即降低至Cmax的1/10~1/20，因此采血終點(diǎn)設(shè)計(jì)為36 h即滿足本品生物等效性評價(jià)的要求。
3、給藥方式
司替戊醇干混懸劑臨床推薦的給藥方式[2]為：
1）輕拍口服混懸劑的包裝，使藥物沉積到包裝底部；
2）使用一把干凈的剪刀，剪掉包裝袋的頂部，并確保包裝袋完全打開；
3）將包裝袋內(nèi)的混懸劑倒入裝有100 mL水的小飲杯中（查看包裝內(nèi)部，確保里面沒有殘留藥物。如果里面還有藥物，將包裝袋的開口端放在小飲杯上，然后再次敲擊包裝袋以取出所有藥物。）
4）用一只手握住小飲水杯，另一只手用勺子輕輕混合藥物和水直至澄清，混懸顆粒應(yīng)與水充分混合。
5）為確保服用了所有劑量的藥物，飲用上述藥物后需在飲水杯中加入少量水（25 mL）后全部喝掉所有的藥物。
本品種原研說明書規(guī)定藥物配置后需立即飲用，因此臨床執(zhí)行中藥物不可提前進(jìn)行配置后低溫儲(chǔ)藏，需在給藥當(dāng)天配置后受試者立即服用。
4、生物等效性評價(jià)
若采用兩周期交叉設(shè)計(jì)，則以司替戊醇的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價(jià)的指標(biāo)，兩周期交叉設(shè)計(jì)生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
若采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，則對于適用ABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，受試制劑與參比制劑的幾何均值比90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。對于適用RSABE評價(jià)方法的生物等效性評價(jià)指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
5、國內(nèi)申報(bào)情況分析
2018年05月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，其中嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（Dravet綜合征）位列其中，Dravet綜合征預(yù)后較差。幾乎所有患者均有認(rèn)知損傷，接近一半患者嚴(yán)重智力低下。約有14%~20%患者死亡，主要死亡原因?yàn)榘d癇持續(xù)狀態(tài)。
原研的司替戊醇干混懸劑尚未在國內(nèi)上市，國內(nèi)目前僅有石家莊四藥申報(bào)生產(chǎn)該品種，其于2022年01月完成了臨床試驗(yàn)，并于2022年4月提交了上市申請，為國內(nèi)獨(dú)家申報(bào)。司替戊醇干混懸劑是符合兒童生理特征的罕見病藥物，為境內(nèi)藥品監(jiān)管部門鼓勵(lì)仿制的罕見病用藥，因此2022年5月司替戊醇干混懸劑上市申請以“符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格”為由納入了CDE的優(yōu)先審評品種名單，并順利于2023年07月27日取得國家藥品監(jiān)督管理局的藥品生產(chǎn)注冊批件，視同通過一致性評價(jià)，為本品種國內(nèi)首仿。石家莊四藥的司替戊醇干混懸劑仿制藥成功上市，讓國內(nèi)Dravet綜合征的患兒有了更多的選擇。
圖3 司替戊醇干混懸劑優(yōu)先審評公示詳細(xì)信息
五、參考文獻(xiàn)
[1]張?jiān)氯A. Dravet綜合征臨床診治策略 [J] . 中華兒科雜志, 2023, 61(5) : 478-480. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230303-00153.
[2] 司替戊醇干混懸劑（Diacomit®）原研FDA說明書.
[3] Diacomit Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s).
[4] 司替戊醇干混懸劑人體生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）.
[5] Diacomit®歐盟上市審評報(bào)告.
[6] Diacomit®日本上市IF文件.
[7] Diacomit®歐盟上市說明書.
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