沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究分析
發(fā)布時間：
2023-06-16
來源：
一、背景
心力衰竭是所有心臟疾病的終末病態(tài)，是慢性進行性病程直至死亡的難治性致死性疾病。心力衰竭患者的生命預后不良，致死性心律失常、猝死的頻率也較高。心力衰竭的患者數(shù)，以生活習慣病的增加為背景，缺血性心臟病的增加和其急性期治療效果的提高，以及老齡化為主要原因，近年來急速增加，今后還會繼續(xù)增加，這一點令人擔憂。心力衰竭不僅是患者及其家庭的身體、精神和經(jīng)濟負擔，而且從患者數(shù)量和住院患者數(shù)量的規(guī)模來看，也是醫(yī)療資源和醫(yī)療財政上的巨大負擔，人們一直期待著能夠改善生命預后、減輕住院負擔、并且具有耐受性優(yōu)良的新作用機制的心力衰竭治療藥物。
沙庫巴曲纈沙坦鈉是第一個血管緊張素受體腎溶酶抑制劑（ARNI），含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內切酶；NEP），同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體（AT1）。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時通過纈沙坦抑制血管緊張素II作用，在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產(chǎn)生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用，還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片由原研諾華研發(fā)，是由沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體，在臨床上主要是用于治療射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭的成人患者。沙庫巴曲纈沙坦鈉在2015年7月獲得FDA批準上市，商品名為Entresto®，是全球首款心衰治療領域的突破性創(chuàng)新藥物。后于2016年5月在歐盟獲批上市。之后在2017年，通過NMPA批準在中國上市，商品名為諾欣妥®，并于2021新增原發(fā)性高血壓的適應癥。
本文結合相關指導原則和文獻研究，詳細闡述沙庫巴曲纈沙坦鈉片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：沙庫巴曲纈沙坦鈉片
英文名稱：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
化學結構式：
規(guī)格：50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）、100 mg（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg）、200 mg（沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg）
適應癥：
1.以沙庫巴曲纈沙坦計50 mg、100 mg、200 mg：
用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物合用。
2.以沙庫巴曲纈沙坦計100 mg、200 mg：
用于治療原發(fā)性高血壓。
三、處方、理化性質與溶出
1、處方組成與理化性質
2、溶出情況
纈沙坦和沙庫巴曲為BCS II/IV類物質，在體內均呈現(xiàn)緩慢溶出特征，尤其是在低pH介質中（pH<5.0），沙庫巴曲纈沙坦鈉片由沙庫巴曲和纈沙坦按物質的量1:1共結晶形成，共晶體結構相比于簡單物理混合的復方制劑，可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度。根據(jù)原研一項研究[2]，分別比較了沙庫巴曲和纈沙坦以復合共晶體形式和物理混合形態(tài)下各自在不同溶出介質中的溶出特征，結果顯示，在pH2.0、pH4.5和pH6.8三個介質中，共結晶形式大幅度提升了沙庫巴曲和纈沙坦的溶解性，兩個組份的溶出速度和最終的溶解量均得到了顯著提升。沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線如下：
圖1 pH2.0沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
圖2 pH4.5沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
圖3 pH6.8沙庫巴曲和纈沙坦溶出曲線
PM Val=從物理混合中釋放的纈沙坦
PM AHU=從物理混合中釋放的沙庫巴曲
LCZ696 VAL=從沙庫巴曲纈沙坦鈉復合共結晶體中釋放的纈沙坦
LCZ696 AHU=從沙庫巴曲纈沙坦鈉復合共結晶體中釋放的沙庫巴曲
四、生物等效性評價
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可吸收進入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關性，根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2016年頒布了《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術個藥指導原則（草案）》。為進一步規(guī)范仿制藥生物等效性研究，指導國內沙庫巴曲纈沙坦鈉片仿制藥的開發(fā)和臨床實踐，CDE也于2021年1月頒布了《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術指導原則》，本文將結合個藥指導原則對本品生物等效性研究的關鍵設計做出相關推薦。
1、研究類型
CDE個藥指導原則推薦可采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉試驗設計，進行空腹和餐后人體生物等效性研究。在試驗設計階段，申請人應基于已有的文獻資料、預試驗結果等，充分分析參比制劑生物藥劑學特征和體內過程，估算沙庫巴曲和纈沙坦的主要藥動學參數(shù)（Cmax、AUC0-t和AUC0-∞）的個體內變異系數(shù)，并計算所需受試者樣本量。為減小受試者樣本量，亦可采用部分重復（如兩制劑、三周期、三序列）或者完全重復（如兩制劑、四周期、兩序列）試驗設計。
根據(jù)相關文獻研究[4]，單次空腹和餐后口服80 mg纈沙坦膠囊后，纈沙坦的主要藥動學參數(shù)Cmax和AUC的個體內變異系數(shù)均超過了30%，因此，本品種的生物等效性研究推薦采用部分或重復交叉設計，因重復交叉設計可根據(jù)參比制劑的個體內變異，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬，此設計有利于正確評估制劑差異，降低制劑差異誤判的風險。
圖4 單次口服纈沙坦膠囊后的生物等效性結果
2、血樣采集
根據(jù)原研說明書[5]可知，口服給藥后，諾欣妥®分解為沙庫巴曲（隨后進一步代謝為LBQ657）和纈沙坦，這三種物質分別在0.5小時、2小時和1.5小時達到血漿峰濃度。沙庫巴曲和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T1/2）分別約為1.43小時和9.90小時。文獻研究中藥代動力學參數(shù)如下[6]：
圖5 中國健康受試者單次口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片后的藥代動力學匯總統(tǒng)計
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設計時需關注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關資料和文獻數(shù)據(jù)，沙庫巴曲的Tmax中位值集中在0.5~1.25 h，極值范圍為0.5-3.0 h，纈沙坦的Tmax中位值集中在1.5~2.5 h，極值范圍為1.0-4.0 h，因此可在該達峰范圍內科學的設計采血點；沙庫巴曲半衰期的均值范圍為0.92~1.35 h，纈沙坦半衰期的均值范圍為5.33~7.91 h，因此采血終點可設計為48 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。
3、生物等效性評價
對于每種檢測成分，分別計算受試者服用受試制劑或參比制劑的主要藥動學參數(shù)Cmax、AUC0-t和AUC0-∞，作為生物等效性評價指標。若采用了部分重復或完全重復試驗設計，還應計算上述藥動學參數(shù)的參比制劑個體內標準差（SWR）、參比制劑個體內變異系數(shù)（CVW%）。本品生物等效性評價基于沙庫巴曲和纈沙坦生物等效性評價指標的統(tǒng)計結果。對于適用ABE評價方法的生物等效性評價指標，受試制劑與參比制劑的幾何均值比90%置信區(qū)間應在80.00%-125.00%范圍內。對于適用RSABE評價方法的生物等效性評價指標，其的單側95%置信區(qū)間上限應小于等于零，同時受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點估計值應在80.00%-125.00%范圍內。
4、其他考慮
目前國內上市的沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg規(guī)格的處方比例與100 mg、200 mg規(guī)格不相似。50 mg規(guī)格片劑按質量計含有約25%的活性成分，而100 mg和200 mg規(guī)格片劑按質量計約含有50%的活性成分。因此根據(jù)個藥指導原則[3]，若申報的多個規(guī)格制劑中包含50 mg規(guī)格制劑，且50 mg規(guī)格制劑與申報的高規(guī)格制劑的處方比例不相似，還需在空腹條件下展開50 mg規(guī)格受試制劑與參比制劑生物等效性研究。
5、國內申報情況
沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研產(chǎn)品最早于2017年獲批進入國內市場，目前該品種國內原研一家獨大，暫無仿制藥上市。據(jù)CDE信息顯示，截至2023年6月8日，CDE共受理了20多家企業(yè)關于沙庫巴曲纈沙坦鈉片的上市申請，競爭可謂是相當激烈。其中，上海宣泰海門/南京一心和為首家按照化藥注冊分類4類報產(chǎn)的企業(yè)，其上市申請于2018年11月獲得CDE承辦受理，目前正處于第二輪資料發(fā)補。另外，還有浙江昂利康制藥、浙江諾得藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、山東新時代藥業(yè)、常州制藥廠等諸多藥企已經(jīng)申報或提交上市申請。除此之外，江蘇德源藥業(yè)、珠海潤都制藥、樂普藥業(yè)等藥企正在開展沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗，20億大品種的首仿之爭愈發(fā)激烈。
圖6 沙庫巴曲纈沙坦鈉片CDE受理目錄
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，申報生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗均大部分采用兩制劑、四周期的完全重復交叉設計，樣本量為72至98例不等，提示受試制劑與參比制劑之間的差異程度會一定程度影響正式試驗的樣本量，開展預試驗對制劑的初步評估，以及對正式試驗設計及風險評估尤為重要。
五、總結
本文總結了沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為國內企業(yè)開展同品種仿制藥的生物等效性研究提供參考，助力企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效、質量可控的藥品。我司目前已成功協(xié)助多個企業(yè)完成了沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗，并以最快的速度提交臨床的申報資料協(xié)助企業(yè)成功報產(chǎn)。我司在制劑體外溶出判斷、預試驗結果解讀以及正式試驗方案設計和臨床管理上擁有非常豐富的經(jīng)驗，同時也擁有豐富的受試者儲備和合作共建的具有同品種項目經(jīng)驗的臨床試驗機構，可助力申辦方快速推進沙庫巴曲纈沙坦鈉片的BE試驗，盡早造福國內患者，緩解患者的經(jīng)濟負擔和疾病困擾。
六、參考文獻
[1]Entresto®原研FDA說明書.
[2]CITIZEN PETITION, Entresto®, 04.18.2019.
[3]《沙庫巴曲纈沙坦鈉片生物等效性研究技術指導原則》.
[4]Wu, Q., Wang, X., Chen, Q., Zou, Y., Xu, X., Li, T., Yu, C., Zhu, F., Zhang, K. E., Jia, J., & Liu, Y. (2020). Pharmacokinetics and Bioequivalence of Two Formulations of Valsartan 80 mg Capsules: A Randomized, Single Dose, 4-Period Crossover Study in Healthy Chinese Volunteers Under Fasting and Fed Conditions. Drug design, development and therapy, 14, 4221–4230. https://doi.org/10.2147/DDDT.S253078
[5]諾欣妥®原研進口說明書.
[6]Han Y , Ayalasomayajula S , Pan W , et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) After Single-Dose Administration in Healthy Chinese Subjects[J]. European Journal of Drug Metabolism & Pharmacokinetics, 2016, 42(1):109-116.