瑪巴洛沙韋片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-06-09
來源：
一、背景
流行性感冒病毒簡稱流感病毒，包括人流感病毒和動物流感病毒，人流感病毒分為甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原體。其中甲型流感病毒抗原性易發(fā)生變異，多次引起世界性大流行。乙型流感病毒對人類致病性也比較強(qiáng)，但是人們還沒有發(fā)現(xiàn)乙型流感病毒引起過世界性大流行；丙型流感病毒只引起人類不明顯的或輕微的上呼吸道感染，很少造成流行。流感病毒傳播途徑以呼吸道分泌物飛沫傳播、直接或間接接觸傳播和微小顆粒傳播[1]。流感病毒感染將導(dǎo)致宿主細(xì)胞變性、壞死乃至脫落，造成粘膜充血、水腫和分泌物增加，從而產(chǎn)生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染癥狀，當(dāng)病毒蔓延至下呼吸道，則可能引起毛細(xì)支氣管炎和間質(zhì)性肺炎。
流感病毒的季節(jié)性傳播因地理位置、人口規(guī)模和不同氣候區(qū)域而不同。在我國，流感流行呈現(xiàn)高度多樣化。高緯度地區(qū)特點(diǎn)是每年冬季流行，時(shí)間短，強(qiáng)度大，而中低緯度地區(qū)呈現(xiàn)半年或全年周期性流行?；趪伊鞲袠蛹膊”O(jiān)測哨點(diǎn)醫(yī)院的數(shù)據(jù)估計(jì)，每年有340萬病例因流感樣疾病就診[2]，平均每年約有8.81萬（95%CI 8.42萬~9.20萬）例流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致死亡，占呼吸系統(tǒng)疾病死亡的8.2%（95%CI 7.8%~9.6%）[3]，具有較高的發(fā)病率，對人類健康構(gòu)成了巨大的威脅。
目前抗流感病毒的化學(xué)藥物推薦有神經(jīng)氨酸酶抑制劑（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）、血凝素抑制劑（阿比多爾）和RNA聚合酶抑制劑（瑪巴洛沙韋、法維拉韋）。其中，瑪巴洛沙韋是近20年來首創(chuàng)的新藥，具有全新作用機(jī)制，瑪巴洛沙韋通過抑制流感病毒帽依賴性核酸內(nèi)切酶起作用，其作用機(jī)制是結(jié)合流感病毒的內(nèi)部蛋白質(zhì)（即內(nèi)聚核蛋白質(zhì)M2）并阻止其在病毒復(fù)制過程中的功能。該藥物還可與流感病毒的另一種蛋白質(zhì)（即RNA聚合酶酶）相互作用，抑制其在病毒復(fù)制中的活性。這些作用機(jī)制共同促使它能夠有效地抑制流感病毒的復(fù)制和傳播，從而減輕病情和縮短病程[4]。研究表明瑪巴洛沙韋對流感癥狀改善時(shí)間、病毒滴度降低和退熱速度均優(yōu)于奧司他韋。同時(shí)，該藥服用簡單方便，對奧司他韋耐藥的患者也有功效?，敯吐迳稠f于2018年2月正在日本上市，2021年4月在國內(nèi)獲批上市，同年12月被納入醫(yī)保藥品目錄。瑪巴洛沙韋價(jià)格過高，難以成為大部分患者首選。在進(jìn)入醫(yī)保目錄前，瑪巴洛沙韋價(jià)格為498元/盒，即使納入醫(yī)保后價(jià)格也高達(dá)222.36元（20mg×2片/盒），每片約111元，是奧司他韋的112倍[5]。因此急需仿制藥的出現(xiàn)來平衡價(jià)格，該藥具有非常好的市場潛力。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述瑪巴洛沙韋人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。
二、藥物簡介
通用名稱：瑪巴洛沙韋片
商品名稱：Baloxavir Marboxil Tablets
英文名稱：Aspirin Enteric-coated Tablets
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：80mg、40mg
適應(yīng)癥：本品適用于12周歲及以上單純性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者。
三、處方工藝和理化性質(zhì)
1、處方組成與理化性質(zhì)
2、溶出情況[6]
瑪巴洛沙韋的溶解性較差，且不呈pH依賴的溶出，其在pH1.0、pH4.5以及pH6.8的溶出度和趨勢較為一致，溶出度在40%~60%之間。在評價(jià)不同介質(zhì)下溶出曲線時(shí)，同時(shí)考察了添加0.07% CTAB（十六烷基三甲基溴化銨，表面活性劑）后的溶出曲線如下：
圖1 瑪巴洛沙韋片未加表面活性劑的溶出曲線
圖2 瑪巴洛沙韋片添加0.07% CTAB后的溶出曲線
從溶出曲線可知，在不加表面活性劑時(shí)，不同的pH條件下的溶出度變化不明顯，且溶出考察結(jié)束時(shí)溶出量均未達(dá)到85%。但在使用了表面活性劑后，溶出特征形成較大差異，其溶解度幾乎翻了一倍，增溶效果非常明顯。
四、生物等效性評價(jià)
瑪巴洛沙韋是一種前藥，通過水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物巴洛沙韋，發(fā)揮抗流感病毒活性。FDA于2019年09月頒布了《瑪巴洛沙韋片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》[7]，并于2023年05月進(jìn)行了修訂，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)推薦。
1、研究類型
FDA個(gè)藥指導(dǎo)原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，進(jìn)行空腹和餐后給藥條件下人體生物等效性研究。
2、血樣采集和清洗期
根據(jù)原研說明書[8]可知，空腹單次口服80 mg本品后，巴洛沙韋的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為4小時(shí)，進(jìn)食不影響巴洛沙韋的達(dá)峰時(shí)間。高加索患者中巴洛沙韋的表觀終末消除半衰期（t1/2）為79.1小時(shí)，日本受試者中為93.9小時(shí)。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動力學(xué)參數(shù)及藥時(shí)曲線如下：
圖3 單次口服40 mg瑪巴洛沙韋后的血藥濃度曲線圖
本品為半衰期較長的口服常釋制劑，根據(jù)指導(dǎo)原則[11]的推薦，對于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來代替AUC0-t或AUC0-∞?？紤]本品個(gè)藥指導(dǎo)原則推薦兩周期交叉設(shè)計(jì)，推測其非個(gè)體內(nèi)高變異制劑，故本品種生物等效性試驗(yàn)可采用截取的72小時(shí)為采樣終點(diǎn)。
通常針對交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，周期之間應(yīng)有足夠長的清洗期（一般為待測物7倍半衰期以上）。文獻(xiàn)報(bào)道的巴洛沙韋半衰期極大值為99.7 h，7倍半衰期約為29天，因此BE試驗(yàn)中清洗期可設(shè)計(jì)不少于29天?？紤]到交叉試驗(yàn)較長的清洗期，可能會出現(xiàn)一定數(shù)量的受試者脫落情況，因此在正式試驗(yàn)樣本量確定時(shí)需綜合考慮脫落率的設(shè)定，以確保最終統(tǒng)計(jì)具有較高的檢驗(yàn)效能。
3、檢測物質(zhì)
根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[11]，一般推薦僅測定原形藥物，對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)測定該代謝產(chǎn)物。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評價(jià)生物等效性。
根據(jù)原研說明書[8]，口服給藥后，瑪巴洛沙韋在胃腸道、腸上皮細(xì)胞和肝臟中本品大量轉(zhuǎn)化為其活性代謝物巴洛沙韋，原型藥物血漿濃度極低或低于定量檢測限（<0.100 ng/mL），同時(shí)參考個(gè)藥指導(dǎo)原則，故生物等效性試驗(yàn)測定血漿中巴洛沙韋的濃度進(jìn)行等效性評價(jià)。
4、生物等效性評價(jià)
以巴洛沙韋的Cmax、AUC0-72作為生物等效性評價(jià)的指標(biāo)，兩周期交叉設(shè)計(jì)生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax和AUC0-72的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
5、國內(nèi)申報(bào)情況分析
瑪巴洛沙韋片原研速福達(dá)®于2021年4月在國批準(zhǔn)上市，同年07月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司便以化藥4類提交仿制藥上市申請，為國內(nèi)首家申報(bào)上市的仿制藥，并于2022年10月獲批生產(chǎn)，視同通過一致性評價(jià)，為國內(nèi)首仿，目前因尚處于與原研的專利糾紛而暫未上市銷售。目前布局該品種仿制藥的企業(yè)較少，除已獲批的石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)之外，鄭州泰豐制藥有限公司于2023年05月12日公示了其生物等效性試驗(yàn)的臨床信息，本品的國內(nèi)市場競爭格局有望進(jìn)一步打開。
五、總結(jié)
2020年11月，瑪巴洛沙韋曾被納入我國第三批臨床急需境外新藥名單，原因是“涉及公共衛(wèi)生、重癥流感危及生命以及該藥較上市產(chǎn)品有治療優(yōu)勢”。與奧司他韋需要5天的用藥周期相比，瑪巴洛沙韋全程只需一次服藥就能使病毒在24小時(shí)內(nèi)停止排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續(xù)時(shí)間，且藥物不良反應(yīng)少，不易產(chǎn)生潛在的耐藥性。此外，瑪巴洛沙韋還能夠治療對奧司他韋產(chǎn)生抗性的病毒株和禽流感病毒株。
本文總結(jié)了瑪巴洛沙韋片國內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。我司在抗流感病毒藥物臨床試驗(yàn)領(lǐng)域具有豐富且成功的經(jīng)驗(yàn)，成功完成了“奧司他韋”、“法維拉韋”、“鹽酸阿比多爾”等多個(gè)抗病毒藥物的臨床BE。在新冠大流行期間，由我司助力完成臨床BE，海正藥業(yè)的“法維拉韋”（原名“法匹拉韋”）于2020年2月正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，這是新冠疫情以來全國第一個(gè)獲批上市的協(xié)助治療新冠肺炎的藥物。我司同時(shí)也助力多個(gè)申辦方獲得了奧司他韋的生產(chǎn)批件，包含干混懸劑、顆粒和膠囊等多個(gè)劑型，并助力申辦方完成鹽酸阿比多爾片的臨床BE后成功報(bào)產(chǎn)。
六、參考文獻(xiàn)
[1] Asadi S,Gaaloul Ben Hnia N,Barre RS,et al.Influenza A virus is transmissible via aerosolized fomites.Nat Commun,2020,11(1):4062.doi:10.1038/s41467-020-17888-w
[2] Feng Luzhao,Feng Shuo,Chen Tao,et al. Burden of influenza-associated outpatient influenza-like illness consultations in China, 2006-2015: A population-based study. Influenza and other respiratory viruses,2020,14(2).doi:10.1111/irv.12711
[3] 流行性感冒診療方案(2018年版)[J].中國感染控制雜志,2018,17(02):181-184.
[4] 黃光亮,何文娟,趙曉娟,等. 新型Cap依賴性內(nèi)切酶抑制劑瑪巴洛沙韋治療流感的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國新藥與臨床雜志,2022,41(11):641-645.
[5] 暴漲14717%！比布洛芬還難搶，“神藥”為何突然一夜大火？前言產(chǎn)業(yè)研究
[6] Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s), Xofluza
[7] .U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Baloxavir Marboxil. 2023.
[8] 速福達(dá)原研進(jìn)口說明書.
[9] 原研Xofluza日本IF文件.
[10] Gouda Amira S,Abdel-Megied Ahmed M,Rezk Mamdouh R et al. LC-MS/MS-based metabolite quantitation of the antiviral prodrug baloxavir marboxil, a new therapy for acute uncomplicated influenza, in human plasma: Application to a human pharmacokinetic study.[J] .J Pharm Biomed Anal, 2023, 223: 115165..
[11] 《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.
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