阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，起源于柳樹。最早在公元前1534年，古埃及的醫(yī)藥文獻(xiàn)《埃伯斯醫(yī)藥典》記載了古埃及人使用柳樹來消炎鎮(zhèn)痛。公元前400年，希臘醫(yī)生希波克拉底用柳樹葉煎茶來給婦女服用以減輕分娩的痛苦。1758年英國Edward Stone教士發(fā)現(xiàn)曬干的柳樹皮對瘧疾的發(fā)熱、肌痛、頭痛癥狀有效。到了19世紀(jì)初期，隨著技術(shù)革新、科學(xué)進(jìn)步和生產(chǎn)發(fā)展，柳樹皮消炎鎮(zhèn)痛的有效成分被發(fā)現(xiàn)。1852年，蒙彼利埃大學(xué)化學(xué)教授Charles Gerhart發(fā)現(xiàn)了水楊酸分子結(jié)構(gòu)，并首次用化學(xué)方法合成水楊酸。1876年，John Maclagan在《柳葉刀》上發(fā)表了首個(gè)含有水楊酸鹽類的臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)水楊苷能緩解風(fēng)濕患者的發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎癥。1897年德國化學(xué)家Felix Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙酰水楊酸，乙酰水楊酸很快通過了對疼痛、炎癥及發(fā)熱的臨床療效測試。直到1899年，拜耳才注冊并銷售了一種名為乙酰水楊酸的改良版本，商品名為“阿司匹林”。至此，阿司匹林作為非處方止痛藥問世。

阿司匹林早期作為解熱鎮(zhèn)痛藥進(jìn)入臨床使用，我國于1958年開始生產(chǎn)。到目前為止，已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，曾是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。近年來發(fā)現(xiàn)阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，臨床上用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成，特別在預(yù)防心腦血管疾病方面應(yīng)用廣泛，在心絞痛、急性心肌梗死、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、經(jīng)皮冠脈介入及外周動(dòng)脈病的一、二級預(yù)防中，具有不可替代的、舉足輕重的作用。阿司匹林作為防治心腦血管不良事件的“基石”地位已被多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果所確立。

因?yàn)榘⑺酒チ值淖陨硇誀?，國外市售的阿司匹林劑型種類很多，以片劑為主，包括普通片、腸溶片、顆粒劑、泡騰片等，也有軟膏劑，阿司匹林腸溶和奧美拉唑速釋的復(fù)方制劑，微粉阿司匹林片等。國內(nèi)已申報(bào)的阿司匹林品種亦十分豐富，有速釋劑型包括普通片、泡騰片、膠囊劑、散劑、栓劑等，有腸溶制劑包括腸溶片和腸溶膠囊，有緩釋制劑包括緩釋片和緩釋膠囊，還有注射制劑、各種復(fù)方制劑和前體藥物制劑等。

阿司匹林的口服固體制劑最常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，因?yàn)榭诜⑺酒チ謺?huì)剌激胃黏膜而引起上腹部不適及惡心嘔吐。而把阿司匹林制成腸溶制劑可避免藥物對胃的直接刺激，也防止藥物在胃內(nèi)分解失效，控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放。因此，普通阿司匹林片的臨床應(yīng)用胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高，阿司匹林腸溶片的安全性比較高。所以，可以說阿司匹林新劑型中應(yīng)用最廣的當(dāng)屬阿司匹林腸溶片。

通用名稱：阿司匹林腸溶片

商品名稱：Aspirin/Bayaspirin

英文名稱：Aspirin Enteric-coated Tablets

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

輔料：

規(guī)格：100 mg、300 mg

適應(yīng)癥：阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應(yīng)癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)（CABG）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)、預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞、降低心血管危險(xiǎn)因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

1、理化性質(zhì)

2、溶出情況

劉潔^[1]等人測定了多個(gè)廠家的阿司匹林腸溶片在pH 6.8（中國藥典2010年版）、pH 6.8（日本橙皮書）介質(zhì)中的實(shí)時(shí)釋放曲線，結(jié)果如下圖所示。由于以中國藥典2010年版二部的方法制備的pH 6.8緩沖液離子強(qiáng)度為日本橙皮書的方法制備的pH 6.8緩沖液的2至3倍，且離子種類也不一致，2種釋放介質(zhì)中釋放曲線數(shù)據(jù)差異較大，提示溶出介質(zhì)中的離子種類和離子強(qiáng)度對受試樣品的溶出行為有較大的影響。

Frank Karkossa和Sandra Klein^[2]比較了腸溶衣（EC）阿司匹林制劑在不同pH、電解質(zhì)組成和離子強(qiáng)度的磷酸鹽和碳酸氫鹽緩沖溶液中的藥物釋放情況。結(jié)果如下圖所示，發(fā)現(xiàn)EC阿司匹林制劑的藥物釋放受到緩沖物質(zhì)和離子強(qiáng)度的影響。在所有緩沖溶液中，藥物釋放隨著離子強(qiáng)度的增加而增加，但與磷酸鹽緩沖液相比，碳酸氫鹽緩沖液的藥物釋放延遲。有趣的是，溶出介質(zhì)中的陽離子種類對藥物釋放也有明顯的影響。在模擬小腸液pH和平均離子組成的新緩沖溶液Blank CarbSIF中獲得的藥物釋放曲線與在研究的所有其他緩沖液組合物中獲得的藥物釋放曲線不同，提示在進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，盡可能模擬腔內(nèi)液體的離子組成。

Frank Karkossa和Sandra Klein^[2]比較了腸溶衣（EC）阿司匹林制劑在不同pH、電解質(zhì)組成和離子強(qiáng)度的磷酸鹽和碳酸氫鹽緩沖溶液中的藥物釋放情況。結(jié)果如下圖所示，發(fā)現(xiàn)EC阿司匹林制劑的藥物釋放受到緩沖物質(zhì)和離子強(qiáng)度的影響。在所有緩沖溶液中，藥物釋放隨著離子強(qiáng)度的增加而增加，但與磷酸鹽緩沖液相比，碳酸氫鹽緩沖液的藥物釋放延遲。有趣的是，溶出介質(zhì)中的陽離子種類對藥物釋放也有明顯的影響。在模擬小腸液pH和平均離子組成的新緩沖溶液Blank CarbSIF中獲得的藥物釋放曲線與在研究的所有其他緩沖液組合物中獲得的藥物釋放曲線不同，提示在進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)，盡可能模擬腔內(nèi)液體的離子組成。

一項(xiàng)CDE公布的一致性評價(jià)企業(yè)研究報(bào)告及生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)信息公開如下表所示：

阿司匹林腸溶片由于其遞送機(jī)制導(dǎo)致生物利用度受損，吸收延遲且不穩(wěn)定，阿司匹林腸溶片與食物一起服用會(huì)導(dǎo)致吸收更不穩(wěn)定，因此阿司匹林在空腹和餐后狀態(tài)下個(gè)體內(nèi)變異均較大。正如上表所示，空腹和餐后狀態(tài)下的C_max和AUC_0-t的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)均遠(yuǎn)超過30%，因此更推薦采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)。

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需同時(shí)關(guān)注乙酰水楊酸和水楊酸的達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，乙酰水楊酸空腹和餐后的T_max中位值集中在4~6.5h，極值范圍為1-12 h；水楊酸空腹的T_max中位值集中在4.5~6h，極值范圍為1-8 h，血漿中乙酰水楊酸和水楊酸的達(dá)峰時(shí)間不同，建議合理設(shè)計(jì)樣品采集時(shí)間點(diǎn)同時(shí)兼顧兩者的達(dá)峰時(shí)間。乙酰水楊酸和水楊酸半衰期的均值范圍分別為0.41~0.517 h和2~2.4 h，本品經(jīng)CYP2C9代謝，CYP2C9具有基因多態(tài)性，設(shè)計(jì)采血終點(diǎn)時(shí)需考慮慢代謝人群，在7個(gè)t_1/2的基礎(chǔ)上適當(dāng)延長，因此采血終點(diǎn)可設(shè)計(jì)為24 h，既可滿足法規(guī)對于采血終點(diǎn)不短于3個(gè)末端消除半衰期的要求，又能覆蓋到吸收、分布與消除相。另外，本品經(jīng)P-gP轉(zhuǎn)運(yùn)，試驗(yàn)期間注意避免使用中、強(qiáng)效P-gP抑制劑或誘導(dǎo)劑。

建議以乙酰水楊酸的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作為生物等效性評價(jià)的指標(biāo)，水楊酸的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。

若選擇兩序列、兩周期、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)采用平均生物等效性方法評價(jià)，受試制劑與參比制劑的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞幾何均值比值的90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

若選擇重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，當(dāng)S_WR≥0.294，即CV_W%≥30%，可采用RSABE方法進(jìn)行等效性評價(jià)（應(yīng)用于AUC、C_max兩者之中任意一個(gè)或全部采用）。當(dāng)SWR<0.294，即CV_W%<30%，則應(yīng)采用ABE方法評價(jià)生物等效性。若的單側(cè)95%置信區(qū)間上限小于等于零，同時(shí)，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的幾何均值比（Geometric mean ratio, GMR）的點(diǎn)估計(jì)值在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，可判定受試制劑與參比制劑的藥動(dòng)學(xué)評價(jià)指標(biāo)（AUC或C_max）具有生物等效性。

原研2003年11月06日于國內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)上市，目前有超過150家公司的阿司匹林制劑在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，可謂“規(guī)格多，品種全，競爭激烈”。對于阿司匹林腸溶片，2015年后一共有37家公司進(jìn)行了生物等效性試驗(yàn)備案登記，但迄今只有辰欣藥業(yè)、樂普恒久遠(yuǎn)藥業(yè)、重慶藥友制藥先后以化藥4類報(bào)產(chǎn)該藥并同通過一致性評價(jià)，反映出阿司匹林腸溶片的一致性評價(jià)難度較大。綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，所有申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)多采用四周期、兩序列完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，樣本量為54~90例（空腹+餐后，2×4）不等，提示本品BE試驗(yàn)樣本量與兩制劑間差異以及個(gè)體內(nèi)變異相關(guān)，開展體內(nèi)BE研究前應(yīng)充分評估制劑差異，臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)注重個(gè)體內(nèi)變異控制，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

我司完成了包括奧美拉唑鎂腸溶片、奧美拉唑腸溶膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶片、艾司奧美拉唑腸溶干混懸劑、艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊、度洛西汀腸溶膠囊等在內(nèi)的多項(xiàng)正式BE研究，在腸溶制劑BE研究的方案設(shè)計(jì)和臨床執(zhí)行中亦擁有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，幫助眾多申辦者完成了腸溶制劑品種的注冊申報(bào)。我司擁有豐富的高難度藥物及腸溶制劑藥物的BE項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，其中高變異藥物BE研究項(xiàng)目備案總數(shù)占全國同類產(chǎn)品20.21%，完成100余項(xiàng)高變異藥物一致性評價(jià)，擅長根據(jù)特征指導(dǎo)藥學(xué)關(guān)鍵溶出曲線的選擇，提高研發(fā)效率。