卡左雙多巴緩釋片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-06-01
來(lái)源：
一、背景
卡比多巴（Carbidopa）為外周左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦，故和左旋多巴（Levodopa）合用時(shí)，可抑制外周的左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，降低外周多巴胺的生成，減少副作用，同時(shí)使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加，使循環(huán)血中左旋多巴含量增高，因而可使較多的左旋多巴到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高左旋多巴的療效，延長(zhǎng)半衰期，減輕左旋多巴在外周的不良反應(yīng)。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述卡左雙多巴緩釋片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。
二、品種基本情況
l對(duì)以前用過(guò)左旋多巴/脫羧酶抑制劑復(fù)方制劑或單用左旋多巴治療有劑末惡化（“漸弱”現(xiàn)象），峰劑量運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)不能等特征的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，或有類似短時(shí)間運(yùn)動(dòng)障礙現(xiàn)象的患者，可減少“關(guān)”的時(shí)間。
1、理化性質(zhì)
2、溶出情況
▲卡左雙多巴緩釋片溶出曲線
從溶出曲線及溶出數(shù)據(jù)可知，在pH1.0介質(zhì)中，在4小時(shí)之前，Mylan仿制藥中卡比多巴和左旋多巴的溶出速度均明顯慢于參比制劑，但Mylan仿制藥仍然與原研產(chǎn)品成功建立了生物等效。經(jīng)分析，Mylan仿制藥的輔料中，使用羥丙甲纖維素替換了原研產(chǎn)品中的聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，后者為原研廠商默沙東制藥特供輔料，目前在市面上難以獲得，Mylan仿制藥的緩釋骨架中粘合劑種類的改變使得其pH1.0的溶出特征與參比制劑形成較大差異，因此pH1.0介質(zhì)為本品溶出具有明顯區(qū)分力的溶出條件。
卡左雙多巴緩釋片通過(guò)吸收進(jìn)入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評(píng)估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2012年09月頒布了《卡左雙多巴緩釋片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》[8]，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)的推薦。
FDA個(gè)藥指導(dǎo)原則推薦兩序列、兩周期交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，開展單次給藥的空腹及餐后人體生物等效性研究。
根據(jù)Accord Healthcare B.V.通過(guò)HMA（歐盟互認(rèn)程序）上市的卡左雙多巴緩釋片仿制藥的公開審評(píng)報(bào)告[8]資料可知，空腹給藥狀態(tài)下卡比多巴Cmax個(gè)體內(nèi)變異為34%，AUC的個(gè)體內(nèi)變異約為33%~34%，提示本品中卡比多巴成分具有高變異特征，因此可通過(guò)三周期或四周期重復(fù)交叉設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。
圖2 Levodopa/carbidopa Accord 200/50 mg, PAR
國(guó)內(nèi)外同品種生物等效性研究文獻(xiàn)的采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，同時(shí)考慮高脂餐對(duì)各成分藥動(dòng)學(xué)的影響，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。
3、檢測(cè)物質(zhì)及檢測(cè)難度
卡左雙多巴緩釋片為左旋多巴和卡比多巴組成的復(fù)方制劑，根據(jù)個(gè)藥指導(dǎo)原則[7]，需同時(shí)檢測(cè)血漿中的左旋多巴和卡比多巴進(jìn)行人體生物等效性研究。
4、生物等效性評(píng)價(jià)
據(jù)每日經(jīng)濟(jì)新聞報(bào)道[11]，近年來(lái)，原研息寧在中國(guó)市場(chǎng)長(zhǎng)期處于斷供的狀態(tài)，2021年以來(lái)息寧從約50元/盒一路上漲到近1000元/盒，國(guó)內(nèi)部分帕金森病患者經(jīng)常陷入無(wú)藥可用的狀態(tài)。2019年1月30日，杭州默沙東制藥有限公司曾發(fā)出公告稱：由于息寧生產(chǎn)工廠的原因，影響到全球息寧供貨，預(yù)計(jì)未來(lái)一年內(nèi)（2019年）中國(guó)市場(chǎng)將不能正常供應(yīng)。2021年10月20日，息寧的中國(guó)代理商歐加隆醫(yī)藥部負(fù)責(zé)人接受央視采訪時(shí)表示，息寧是在國(guó)外生產(chǎn)、國(guó)內(nèi)進(jìn)行分包裝，因新冠疫情和原材料所限，導(dǎo)致產(chǎn)量急劇下降。息寧斷貨的背后，反映的是300萬(wàn)帕金森患者亟待解決的缺藥困境，因此仿制藥的開發(fā)能最大程度的緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和疾病困擾，造福廣大的帕金森患者。
本文總結(jié)了卡左雙多巴緩釋片生物等效性研究的現(xiàn)狀，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)BE技術(shù)指南和研究現(xiàn)狀，期望為卡左雙多巴緩釋片仿制藥研發(fā)BE試驗(yàn)的技術(shù)攻關(guān)提供有價(jià)值的參考。在抗帕金森氏病藥物領(lǐng)域，我司擁有非常豐富的臨床試驗(yàn)成功經(jīng)驗(yàn)。我司采用“一站式”臨床研究服務(wù)，協(xié)助申辦方陸續(xù)完成了多個(gè)高難度抗帕金森氏病藥物的臨床研究，包括恩他卡朋雙多巴片（全國(guó)獨(dú)家報(bào)產(chǎn)）、卡左雙多巴緩釋片（全國(guó)首家報(bào)產(chǎn)）、甲磺酸沙非胺片（有望全國(guó)首家獲批）、甲磺酸雷沙吉蘭片、恩他卡朋片和多巴絲肼片等多個(gè)品種。針對(duì)高難度抗帕金森氏病藥物的臨床研究，我司致力于提供集醫(yī)學(xué)服務(wù)、受試者招募、臨床運(yùn)營(yíng)管理、生物樣本分析、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析于一體的臨床研究“一站式”平臺(tái)服務(wù)，可助力申辦者完成高質(zhì)、高效的醫(yī)藥研發(fā)工作。
六、參考文獻(xiàn)
[1] GBD2019
[2] 陳芝君,馬建,唐娜,陽(yáng)益德,賀權(quán)源,周軍華.中國(guó)帕金森病疾病負(fù)擔(dān)變化趨勢(shì)分析及預(yù)測(cè)[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制,2022,30(09):649-654.
[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 中國(guó)帕金森病早期運(yùn)動(dòng)癥狀治療循證醫(yī)學(xué)指南[J]. 中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021,28(4):267-279.
[4] Sinemet CR原研英國(guó)上市說(shuō)明書.
[5] スタレボ配合錠L50/スタレボ配合錠L100原研日本IF文件
[6] Carbidopa & Levodopa Extended-Release Tablets, Mylan Pharmacueticals, Inc. Bioequivalence Review(s)
[7] U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Carbidopa；Levodopa. 2012.
[8] NL/H/2309/002/DC.PUBLIC ASSESSMENT REPORT
[9] Hsu, A., Yao, H. M., Gupta, S., & Modi, N. B. (2015). Comparison of the pharmacokinetics of an oral extended-release capsule formulation of carbidopa-levodopa (IPX066) with immediate-release carbidopa-levodopa (Sinemet(®)), sustained-release carbidopa-levodopa (Sinemet(®) CR), and carbidopa-levodopa-entacapone (Stalevo(®)). Journal of clinical pharmacology, 55(9), 995–1003.
[10] 王建,謝林,王大為,等.HPLC法測(cè)定人血漿中左旋多巴和卡比多巴濃度及其藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2004(3):239-243..
[11] 價(jià)格飆漲20倍，帕金森病人遇“藥荒”，南方周末
預(yù)知更多品種分析，請(qǐng)咨詢↓↓↓
上一頁(yè)
下一頁(yè)
上一頁(yè)
下一頁(yè)
服務(wù)熱線：
中國(guó)長(zhǎng)沙：0731-85681666
網(wǎng)站建設(shè)：中企動(dòng)力 長(zhǎng)沙 seo標(biāo)簽 本網(wǎng)站已支持IPV6