奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊人體生物等效性研究
發(fā)布時間：
2023-05-23
來源：
化療所致惡心嘔吐（CINV）是腫瘤患者化療過程中最常見的不良反應(yīng)之一。CINV嚴重影響患者的身體功能，可能造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)和厭食癥，還會降低生活質(zhì)量，增加患者對化療的恐懼感，嚴重時不得不終止抗腫瘤治療[1,2]，因此，及時、有效地預(yù)防CINV對改善患者的生活質(zhì)量，保證化療順利進行具有重要意義。
奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊是一種由高親和力的新型神經(jīng)激肽1受體拮抗劑奈妥匹坦和第二代5-羥色胺3受體拮抗劑帕洛諾司瓊組成的固定劑量復(fù)方制劑。奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊迄今全球首個且唯一同時阻斷5-HT3受體及NK1受體的雙通道口服復(fù)方止吐藥，可同時靶向阻斷CINV的兩條關(guān)鍵通路，減少給藥次數(shù)，簡化治療方案，具備強強聯(lián)合，一步到位的優(yōu)勢，起始即規(guī)范預(yù)防CINV，得到國內(nèi)外眾多指南的一致推薦，從有效性和安全性綜合考慮，是治療CINV的理想藥物[2,3]。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻研究，詳細闡述奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
用于成年患者：
預(yù)防高度致吐性化療引起的急性和延遲性惡心和嘔吐。
1、處方組成與理化性質(zhì)[4]
硬膠囊內(nèi)容物：
奈妥匹坦片：微晶纖維素、蔗糖月桂酸酯、聚維酮K-30、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅/二氧化硅水合膠體、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂
鹽酸帕洛諾司瓊軟膠囊：甘油一酯水解酶（I型）、甘油、聚甘油油酸酯、純化水、叔丁基對羥基茴香醚、明膠、甘油/山梨醇脫水山梨糖醇溶液（50:50）、二氧化鈦
硬膠囊殼：明膠、二氧化鈦、黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、印刷油墨
2、理化性質(zhì)
四、生物等效性評價
根據(jù)原研說明書[4]可知，奈妥匹坦的血藥濃度呈一級吸收過程，約在5小時內(nèi)達到Cmax，帕洛諾司瓊口服給藥后充分吸收，單次口服后達峰時間（Tmax）為5.1±1.7小時，奈妥匹坦呈多指數(shù)方式從體內(nèi)消除，其表觀平均消除半衰期為88小時，而帕洛諾司瓊的終末消除半衰期為37±12小時。原研資料以及文獻研究中藥代動力學(xué)參數(shù)如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注兩個成分各自達峰時間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。奈妥匹坦和帕洛諾司瓊均擁有較長的半衰期（兩組份平均半衰期均>24小時），根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]，對于半衰期較長的口服常釋制劑，如其分布和清除個體內(nèi)變異較小，則可用AUC0-72hr來代替AUC0-t或AUC0-∞，故本品的樣本采集終點可截取至給藥后72小時。
通常針對交叉設(shè)計試驗，周期之間應(yīng)有足夠長的清洗期（一般為待測物7倍半衰期以上）。以半衰期更長的奈妥匹坦為例，7倍半衰期約為26天，因此BE試驗中清洗期可設(shè)計不少于26天?？紤]到交叉試驗較長的半衰期，可能會出現(xiàn)較多的受試者脫落，因此在正式試驗樣本量確定時需綜合考慮脫落率的設(shè)定，以確保最終統(tǒng)計具有較高的檢驗效能。
3. 生物等效性評價
以奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的Cmax、AUC0-72作為生物等效性評價的指標，兩周期交叉設(shè)計生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax和AUC0-72的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
4. 國內(nèi)申報情況分析
奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊原研產(chǎn)品最早于2019年8月獲批進入國內(nèi)市場，目前該品種國內(nèi)原研一家獨大，暫無仿制藥上市。目前布局該品種仿制藥的企業(yè)包括齊魯制藥有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司和正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，其中四川科倫藥業(yè)于2023年04月提交的仿制藥上市申請已獲CDE受理，為國內(nèi)首家報產(chǎn)，而齊魯制藥及正大天晴的BE試驗仍在進行當中，本品的國內(nèi)市場競爭格局有望進一步打開。
圖1 奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊國內(nèi)申請受理情況
本文總結(jié)了奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊生物等效性研究的現(xiàn)狀，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)BE技術(shù)指南和研究現(xiàn)狀，期望為奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊仿制藥研發(fā)BE試驗的技術(shù)攻關(guān)提供有價值的參考。我司致力于向申辦方提供全國獨家或全國首家仿制藥品種的臨床試驗一站式服務(wù)，以期協(xié)助申辦方盡快完成仿制藥的上市并應(yīng)用于臨床，緩解患者的經(jīng)濟負擔(dān)和疾病困擾。其中，四川科倫藥業(yè)的奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊由我司采用集醫(yī)學(xué)服務(wù)、受試者招募、臨床運營管理、生物樣本分析、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析于一體的臨床研究“一站式”平臺服務(wù)協(xié)助完成，為目前國內(nèi)唯一報產(chǎn)的仿制藥，有望沖擊本品種國內(nèi)首仿。
六、參考文獻
[1] Gilmore J，Bernareggi A. Complementary pharmacokinetic profiles of netupitant and palonosetron support the rationale for their oral fixed combination for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting [J]. J Clin Pharmacol，2019，59( 4) : 472 -487.
[2] National Cancer Institute. Nausea and vomiting related to cancer treatment 2020.03.12
[3] VanLaar ES，Desai JM，Jatoi A. Professional educational needs for chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): multi- national survey results from 2388 health care providers [J]. Sup- port Care Cancer，2015，23( 1) : 151-157
[4] 奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（奧康澤®）原研進口說明書.
[5] Aloxi (palonosetron hydrochloride) Oral Capusle, 0.5 mg, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s).
[6] 《奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（草案）》.
[7] Akynzeo Assessment report, EMA.
[8] 《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.
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