丙戊酸鈉緩釋片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-05-22
來源：
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。
既可作為單藥治療，也可作為添加治療：
（1）用于治療全面性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征（West,Lennox-Gastaut綜合征）等。
（2）用于治療部分性癲癇：局部癲癇發(fā)作，伴有或不伴有全面性發(fā)作。
1、處方組成與理化性質(zhì)[2]
四、生物等效性評(píng)價(jià)
窄治療指數(shù)（Narrow therapeutic index，NTI）藥物或窄治療窗藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導(dǎo)致治療失敗和/或嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命，或者導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失的藥物。窄治療指數(shù)藥物通常具有以下特點(diǎn)：有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近；血藥濃度低于有效濃度可能導(dǎo)致治療失敗，高于有效濃度可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)；需要基于藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)；具有較低或中等程度的個(gè)體內(nèi)變異；臨床應(yīng)用中，劑量調(diào)整幅度通常較小等。
丙戊酸鈉緩釋片通過吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)發(fā)揮治療作用，根據(jù)原研說明書[2]，已報(bào)道的丙戊酸血漿水平有效范圍為40-100 μg/mL（300-700 μmol/L），低于40 μg/mL時(shí)達(dá)不到有效治療濃度，高于100 μg/mL時(shí)易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)甚至中毒。FDA下屬藥品審評(píng)和研究中心（CDER）于1995年11月發(fā)布的速釋口服固體制劑的擴(kuò)大規(guī)模和上市后變更指南的附錄中公布了包括25個(gè)窄治療指數(shù)藥物的目錄（見附錄），其中則包括丙戊酸和雙丙戊酸鈉的多種劑型，故丙戊酸鈉緩釋片為公認(rèn)的窄治療指數(shù)藥物。
與一般化學(xué)藥物相比，窄治療指數(shù)藥物進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)采用更嚴(yán)格的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，以保證有效性和安全性。針對(duì)窄治療指數(shù)藥物的生物等效性評(píng)價(jià)方式，CDE于2020年12月發(fā)布了《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，對(duì)國(guó)內(nèi)以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為主要終點(diǎn)指標(biāo)的窄治療指數(shù)藥物的生物等效性研究提供了技術(shù)指導(dǎo)。FDA于2016年12月頒布了《丙戊酸鈉緩釋片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》[5]，對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出了相關(guān)的推薦。
1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究類型
通常采用的完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)見下表：
根據(jù)原研說明書[2]可知，口服給藥后，在24小時(shí)期間丙戊酸的血藥濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)“平滑峰”的現(xiàn)象，血藥濃度在服藥后4-14小時(shí)之間呈現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期，藥物的半衰期為15-17小時(shí)。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：
圖1 Depakene R日本參比IF文件藥時(shí)曲線
國(guó)內(nèi)外同品種生物等效性研究文獻(xiàn)的采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)如下：
(1) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、24、30、36、72、96h[2]
(2) 0、1、2、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、15、24、36、48、72、84 h[8]
(3) 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、24、48、72、96 h[9]
(4) 0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、9、12、15、24、48、72 h[10]
3、生物等效性評(píng)價(jià)
根據(jù)《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，窄治療指數(shù)藥物進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)針對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-∞和Cmax）分別計(jì)算，并采用以下三個(gè)等效性判定標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)：
4、參比制劑變異考慮
根據(jù)《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，鑒于窄治療指數(shù)藥物通常顯現(xiàn)出來的低變異特征，其接受的生物等效性的置信區(qū)間往往需通過參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)進(jìn)行縮窄調(diào)整，變異越低時(shí)則參比制劑標(biāo)度的BE區(qū)間則越窄，當(dāng)參比制劑個(gè)體內(nèi)變異>21.42%時(shí)，其接受的生物等效性的置信區(qū)間則固定為80.00-125.00%，不再進(jìn)行調(diào)整。下表為不同的參比制劑個(gè)體內(nèi)變異所對(duì)應(yīng)的調(diào)整后的置信區(qū)間：
5、臨床試驗(yàn)開展其他考慮
臨床試驗(yàn)開展過程中，應(yīng)避免攝入可能影響上述代謝酶活性的食物或合并使用影響上述代謝酶活性的藥物，從而減少對(duì)研究藥物血藥濃度準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的干擾。
6、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況分析
目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)經(jīng)NMPA批準(zhǔn)上市的丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）主要涉及3家企業(yè)，分別為原研企業(yè)賽諾菲、臺(tái)灣藥企信東生技以及江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)內(nèi)尚未有企業(yè)通過一致性評(píng)價(jià)。截止至2023年05月，共有上海安必生制藥、四川科倫藥業(yè)和濟(jì)川藥業(yè)3家企業(yè)遞交了丙戊酸鈉緩釋片（I）的新4類報(bào)產(chǎn)申請(qǐng)，另還有包括錦州奧鴻藥業(yè)、湖南省湘中制藥、山東京衛(wèi)制藥、北京福元醫(yī)藥等在內(nèi)的多家企業(yè)正在開展BE試驗(yàn)。
圖2 丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）國(guó)內(nèi)申報(bào)情況
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，所有申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)均采用兩制劑、四周期、兩序列完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，樣本量為56~92例不等。因本品為窄治療指數(shù)藥物且文獻(xiàn)表明其變異較小，對(duì)各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值及受試制劑及參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異要求較高，CDE登記的臨床試驗(yàn)信息中已有兩家企業(yè)因結(jié)果不等效而主動(dòng)終止了臨床試驗(yàn)，因此本品種BE試驗(yàn)等效難度極大，開展體內(nèi)BE研究前需充分評(píng)估制劑差異，臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)注重個(gè)體內(nèi)變異控制，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，降低試驗(yàn)不等效的風(fēng)險(xiǎn)。
本文總結(jié)了丙戊酸鈉緩釋片國(guó)內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。我司在窄治療指數(shù)藥物的生物等效性研究領(lǐng)域，擁有非常豐富的方案設(shè)計(jì)和項(xiàng)目執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)，目前已經(jīng)成功完成了多項(xiàng)丙戊酸鈉片和丙戊酸鈉緩釋片的BE試驗(yàn)，其中協(xié)助湖南省湘中制藥的丙戊酸鈉片已獲生產(chǎn)批件，協(xié)助上海安必生制藥的丙戊酸鈉緩釋片已于近日?qǐng)?bào)產(chǎn)。同時(shí)，我司也在同步開展其他窄治療指數(shù)藥物的BE試驗(yàn)，包括他克莫司緩釋膠囊和左甲狀腺素鈉片及口服溶液等。我司擁有豐富的執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)和較高的執(zhí)行效率，以及完成度高、專業(yè)規(guī)范的臨床研究合作機(jī)構(gòu)，可助力申辦者完成高質(zhì)、高效的醫(yī)藥研發(fā)工作。
六、參考文獻(xiàn)
七、附錄
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