依西美坦片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-05-17
來源：
一、背景
乳腺癌的發(fā)病率占女性惡性腫瘤的首位，根據(jù)2018年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，全球乳腺癌的發(fā)病率高達(dá)24.2%[1]。乳腺癌的負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)不斷增加，而中國(guó)也正在經(jīng)歷癌癥轉(zhuǎn)型，女性乳腺癌的疾病負(fù)擔(dān)越來越重，且死亡率頗高。
乳腺癌的治療方案包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等[2]。除常規(guī)手術(shù)及放化療治療外，內(nèi)分泌治療已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于對(duì)激素敏感的乳腺癌[3]，其能夠有效降低腫瘤分期，增加手術(shù)機(jī)會(huì)及保乳機(jī)會(huì)，提高患者短期生存率，且毒副作小，患者預(yù)后好，尤其適用于老年局部晚期乳腺癌患者[4-5]。目前對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者在臨床進(jìn)行抗雌激素治療藥物主要是第3代芳香酶抑制劑，包括來曲嘩、阿那曲和依西美坦。
依西美坦（exemestane），商品名為Aromasin，是由意大利Pharmacia & Upjoin公司研究開發(fā)的第三代芳香酶抑制劑。于1999年4月在英國(guó)首次被批準(zhǔn)上市，并陸續(xù)在美國(guó)、德國(guó)、瑞士、加拿大和北歐國(guó)家上市，臨床上主要用于絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的治療，作用機(jī)制為與芳香化酶的底物結(jié)合位點(diǎn)不可逆的結(jié)合，使芳香化酶失活從而降低血漿中雌激素水平已達(dá)到治療乳腺癌的目的[6]。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述依西美坦片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：依西美坦片
英文名稱：Exemestane Tablets
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：25 mg。
適應(yīng)癥：
1.用于經(jīng)他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經(jīng)后雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤(rùn)性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內(nèi)分泌治療。
2.用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
用法用量：
1.治療早期和晚期乳腺癌患者的推薦劑量為25 mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。
2.晚期乳腺癌患者應(yīng)持續(xù)服用本品直至腫瘤進(jìn)展。
3.合并使用細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑會(huì)降低依西美坦暴露量。患者同時(shí)接受CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英時(shí)，本品的推薦劑量為50 mg，每日一次，餐后服用。
三、處方工藝和理化性質(zhì)
1、處方組成與理化性質(zhì)[7]
2、溶出情況
依西美坦為BCS IV類藥物，溶出和滲透均為其在體內(nèi)吸收的限速步驟，參考依西美坦片日本仿制藥的溶出[8]，依西美坦片溶出無明顯pH依賴型特征，各介質(zhì)中溶出結(jié)果如下（未增加表面活性劑）：
四、生物等效性評(píng)價(jià)
依西美坦片通過吸收進(jìn)入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評(píng)估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2008年05月頒布了《依西美坦片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（終稿）》[9]，對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出了相關(guān)的推薦。
1、研究類型
FDA個(gè)藥指導(dǎo)原則針對(duì)依西美坦片的生物等效性研究建議采用單劑量、雙交叉設(shè)計(jì)，同時(shí)開展空腹和餐后給藥的人體生物等效性研究。
依西美坦片在體內(nèi)被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10%，根據(jù)原研日本IF文件[7]，其絕對(duì)生物利用度僅有1.9~5.0%，推測(cè)該品種具有高變異的特征（生物利用度低且藥物吸收前廣泛代謝），參考相關(guān)同品種生物等效性研究文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[10]可知，餐后單次口服依西美坦片25 mg后參比制劑Cmax的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)為34.73%，結(jié)果如下：
因此，針對(duì)本品種的高變異特征，采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)更符合科學(xué)評(píng)價(jià)生物等效性的目的，因此推薦開展三周期部分重復(fù)/四周期完全重復(fù)的交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行本品的生物等效性評(píng)價(jià)。
2、受試者選擇
通常BE研究選擇健康人作為受試者，健康人群一般沒有嚴(yán)重疾病和基礎(chǔ)用藥干擾，其均質(zhì)性相對(duì)較好，在對(duì)比受試制劑和參比制劑的體內(nèi)PK差異時(shí)也更為敏感。當(dāng)健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)則建議入選試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥人群。FDA個(gè)藥指導(dǎo)原則建議受試者選用健康的絕經(jīng)后婦女，因本藥具有致畸性，不宜納入有生育潛力的人群。
臨床試驗(yàn)開展需設(shè)計(jì)相應(yīng)的入排標(biāo)準(zhǔn)納入健康的絕經(jīng)后女性，通常絕經(jīng)后女性需滿足自然停經(jīng)≥12月，且參與篩選時(shí)女性激素水平（促黃體生成素、促卵泡生成素和雌二醇）檢測(cè)需符合絕經(jīng)后的診斷要求。
3、血樣采集
根據(jù)原研日本IF文件[7]中藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究，12名健康絕經(jīng)后婦女在空腹?fàn)顟B(tài)下或高脂餐后立即通過交叉法口服單劑量25 mg依西美坦。與空腹給藥相比，進(jìn)食給藥使Cmax和AUC對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換平均值分別增加了25%和39%。
國(guó)內(nèi)外同品種生物等效性研究文獻(xiàn)的采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)如下：
(1) 0、0.5、1、1.33、1.67、2、2.33、2.67、3、3.5、4、6、8、12、16、24、36、48、72、96、120、144 h（22個(gè)）[11]
(2) 0、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、16、24、48、72、120、168 h（16個(gè)）[12]
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研說明書描述，健康絕經(jīng)后婦女口服本品后，依西美坦的血漿濃度以多指數(shù)的形式下降，平均終末半衰期約24小時(shí)。因依西美坦片在體內(nèi)的暴露量水平較低，24小時(shí)后血藥濃度下降至極低水平，通常會(huì)導(dǎo)致BQL（低于檢測(cè)限度），因此在滿足末端消除相應(yīng)至少采集3-4個(gè)樣品以確保準(zhǔn)確估算末端消除相斜率的情況下，采血終點(diǎn)設(shè)計(jì)為24小時(shí)同樣符合生物等效性評(píng)價(jià)的目的。
4、其他考慮
使用人肝制劑的研究表明，細(xì)胞色素P450 3A4（CYP 3A4）是參與依西美坦氧化的主要同工酶[9]。因此與肝氧化酶CYP 3A4的強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑合用會(huì)影響試驗(yàn)藥物的代謝，對(duì)經(jīng)CYP 3A4酶代謝的藥物有影響的主要食物通常如下[13]：
同時(shí)根據(jù)原研說明書[14]，與已知對(duì)CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有貫葉連翹提取物[St John’s Wort]的中草藥制劑，合并用藥時(shí)，可以顯著減少依西美坦的暴露。因此臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中，包含篩選和給藥期間，需重點(diǎn)關(guān)切受試者既往和給藥期間合并使用或攝入對(duì)CYP 3A4酶代謝水平有影響的藥物或食物，減少臨床試驗(yàn)受試者管理不當(dāng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生的偏倚。
5、生物等效性評(píng)價(jià)
以依西美坦的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為本品種生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，對(duì)于適用RSABE（即參比制劑的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差Swr≥0.294）評(píng)價(jià)方法的生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
6、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況分析
依西美坦片由原研輝瑞研發(fā)并生產(chǎn)，于2008年12月17日獲批進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。齊魯制藥的依西美坦片（速萊®）于2002年先于原研進(jìn)入中國(guó)，為國(guó)內(nèi)首家。2019年05月，齊魯成為首家提交該品種一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)，并于2020年05月首家通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)。
截止至2023年4月，已有3家企業(yè)在CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)備案BE試驗(yàn)。其中上海宣泰醫(yī)藥已完成BE試驗(yàn)并提交申報(bào)資料，上海安必生制藥和同方藥業(yè)集團(tuán)BE臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
五、總結(jié)
本文總結(jié)了依西美坦片生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。在高變異藥物的BE研究領(lǐng)域，我司獨(dú)創(chuàng)了“動(dòng)態(tài)變異”理論，建立了以該理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐的體系，幫助眾多申辦方重新認(rèn)知和理解“高變異”藥物。通過該理論，我司已協(xié)助上海安必生制藥成功完成依西美坦片的正式BE試驗(yàn)，有望沖擊本品種國(guó)內(nèi)第二家通過一致性評(píng)價(jià)。
六、參考文獻(xiàn)
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