阿戈美拉汀片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時(shí)間：
2023-05-17
來源：
一、背景
抑郁癥是世界上最常見的精神障礙之一，是以心情低落，自殺傾向?yàn)橹饕卣鞯某Ｒ姷那榫w障礙綜合征。作為一種復(fù)雜且經(jīng)常復(fù)發(fā)的精神障礙，抑郁癥給患者、家庭和社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。在國內(nèi)外的發(fā)病率逐漸升高，尤其進(jìn)入21世紀(jì)之后，生活節(jié)奏的加快導(dǎo)致社會(huì)壓力增大，它的發(fā)病率趨勢呈顯著上升，貫穿在各個(gè)年齡階段，以產(chǎn)后的婦女抑郁癥最為常見，而且越來越偏向于年輕化，對(duì)這種疾病的適當(dāng)管理對(duì)整個(gè)社會(huì)都是有益的。抑郁癥的治療非常復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)它的發(fā)病機(jī)制與潛在的生物學(xué)異常有關(guān)。目前抗抑郁的主要藥物有選擇性抑制5-HT重?cái)z?。⊿SRIs）、三環(huán)類、褪黑素類、多巴胺（DA）抑制劑以及去甲腎上腺素（NE）重?cái)z取抑制劑等，但這些藥物副作用較多且許多患者對(duì)現(xiàn)有的抗抑郁沒有反應(yīng)，難以緩解癥狀。因此治療抑郁癥的新藥靶點(diǎn)或作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)引起了人們的廣泛關(guān)注。
阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑。動(dòng)物研究結(jié)果顯示，阿戈美拉汀能校正晝夜節(jié)律紊亂動(dòng)物模型的晝夜節(jié)律，使節(jié)律得以重建。阿戈美拉汀在多種抑郁癥動(dòng)物模型中顯示出抗抑郁作用。阿戈美拉汀能特異性地增加前額皮質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，細(xì)胞外五羥色胺水平未見明顯影響。受體結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿戈美拉汀對(duì)單胺再攝無明顯影響，對(duì)α、β腎上腺素受體、組胺受體、膽堿能受體、多巴胺受體以及苯二氮卓類受體無明顯親和力。人體研究中，阿戈美拉汀對(duì)睡眠具有正向的時(shí)相調(diào)整作用，誘導(dǎo)睡眠時(shí)相提前，降低體溫，引發(fā)類褪黑素作用。
阿戈美拉汀片（商品名：Valdoxan®（維度新）/Thymanax®，規(guī)格25mg）由法國施維雅公司研制，于2009年獲得歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)在歐洲上市，用于成年人抑郁癥的治療，之后于2011年，阿戈美拉汀通過原CFDA批準(zhǔn)在中國上市。
本文結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述阿戈美拉汀片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。
二、處方、理化性質(zhì)與溶出
1、處方工藝
根據(jù)Valdoxan®歐盟公布的說明書[1]，阿戈美拉汀片原研處方信息如下：
2、理化性質(zhì)
3、溶出情況
阿戈美拉汀片屬于BCS I類藥物，其在體內(nèi)溶出和滲透均不會(huì)限制本品的人體吸收，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究[3]對(duì)原研制劑溶出的考察，阿戈美拉汀片在各pH介質(zhì)中的溶解性如下：
三、生物等效性評(píng)價(jià)
阿戈美拉汀片可吸收進(jìn)入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評(píng)估受試制劑與參比制劑的生物等效性。EMA于2018年7月頒布了《阿戈美拉汀生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則》[2]，對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出了相關(guān)推薦。
1、研究類型
EMA個(gè)藥指導(dǎo)原則推薦了空腹給藥、單劑量、交叉體內(nèi)研究，考慮到本品用法用量推薦空腹和餐后服用均可，因此研究類型選擇同時(shí)開展單次給藥空腹和餐后生物等效性研究更符合評(píng)價(jià)目的。
本品口服后吸收快速且良好，絕對(duì)生物利用度低（口服治療劑量<5%），有明顯首過效應(yīng)，個(gè)體間差異較大。單次口服阿戈美拉汀片后，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax和AUC的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)分別為13.34%~101.27%和11.77%~65.87%[4]，有非常明顯的高變異藥物的特征。相關(guān)文獻(xiàn)研究中其空腹和餐后Cmax和AUC的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)[5]如下：
因此，本品種的生物等效性研究推薦采用部分或重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，因重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，此設(shè)計(jì)有利于正確評(píng)估制劑差異，降低制劑差異誤判的風(fēng)險(xiǎn)。
2、血樣采集
阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，服藥后1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)食（標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂飲食）不影響阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率，高脂飲食會(huì)增加個(gè)體差異。阿戈美拉汀消除速率快，平均的血漿消除半衰期為1~2小時(shí)。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，阿戈美拉汀的Tmax中位值集中在0.68~2.0 h，因此可在該達(dá)峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計(jì)采血點(diǎn)；阿戈美拉汀半衰期的均值范圍為0.960~1.58 h，因此采血終點(diǎn)設(shè)計(jì)為10 h即可滿足法規(guī)對(duì)于采血終點(diǎn)不短于3個(gè)末端消除半衰期的要求。
3、檢測物質(zhì)
根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，一般推薦僅測定原形藥物，對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)測定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。
阿戈美拉汀口服后主要經(jīng)肝臟CYP1A2同工酶迅速代謝，CYP2C9和CYP2C19同工酶也參與阿戈美拉汀的代謝，但作用較小。主要代謝產(chǎn)物羥化阿戈美拉汀和去甲基阿戈美拉汀均無活性且在體內(nèi)迅速結(jié)合，并經(jīng)尿液排出。因此根據(jù)法規(guī)，僅需檢測血漿中的原形藥物阿戈美拉汀的濃度進(jìn)行生物等效性的評(píng)價(jià)。
4、生物等效性評(píng)價(jià)
以Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為本品種生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，對(duì)于適用RSABE（即參比制劑的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差Swr≥0.294）評(píng)價(jià)方法的生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，其的單側(cè)95%置信區(qū)間上限應(yīng)小于等于零，同時(shí)受試制劑與參比制劑的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。
5、國內(nèi)申報(bào)情況
以Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為本品種生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)（包括邊界值）。
目前國內(nèi)僅兩家企業(yè)擁有阿戈美拉汀片生產(chǎn)批文，一是原研產(chǎn)品維度新，二是江蘇豪森藥業(yè)的產(chǎn)品阿美寧。江蘇豪森藥業(yè)的阿戈美拉汀是目前國內(nèi)唯一獲批準(zhǔn)銷售的阿戈美拉汀仿制藥，于2014年獲批上市，并于2022年08月31日國內(nèi)首家通過一致性評(píng)價(jià)。目前國內(nèi)布局該品種并已開展BE試驗(yàn)的包括山東京衛(wèi)制藥、北京福元醫(yī)藥、江蘇安必生制藥、重慶華森制藥和重慶藥友制藥等多家企業(yè)，其中江蘇安必生制藥已于今年4月份獲得CDE的受理，這是國內(nèi)首家以新注冊分類申報(bào)該品種的藥企，有望成為第二家通過阿戈美拉汀片一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)，打破目前市場競爭格局。
綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)均基本采用兩制劑、四周期的完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，樣本量為68~136例不等，提示本品BE試驗(yàn)樣本量與兩制劑間質(zhì)量的差異相關(guān)，開展體內(nèi)BE研究前應(yīng)充分評(píng)估制劑間的差異，可通過預(yù)試驗(yàn)進(jìn)一步判斷制劑質(zhì)量并獲取參比制劑個(gè)體內(nèi)變異情況，為正式試驗(yàn)的樣本量確定提供一定的參考依據(jù)。
四、總結(jié)
阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好，絕對(duì)生物利用度低，個(gè)體間差異較大，進(jìn)行仿制藥開發(fā)時(shí)需要充分理解品種的體內(nèi)過程，正確研判體內(nèi)外相關(guān)條件下制劑的差異，并采用科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，關(guān)注影響個(gè)體內(nèi)變異的因素，采用準(zhǔn)確的生物樣本測定方法，才能更好、更快地推進(jìn)本品一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)程。
本文總結(jié)了阿戈美拉汀片生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。在高變異藥物的BE研究領(lǐng)域，我司積累了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，其中，江蘇安必生制藥的阿戈美拉汀片的BE試驗(yàn)由我司完成，我司及一站式服務(wù)平臺(tái)對(duì)應(yīng)的子公司承擔(dān)了本項(xiàng)目的受試者招募、臨床試驗(yàn)、分析測試、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等服務(wù)，通過一站式服務(wù)的極高效率，安必生的阿戈美拉汀片人體生物等效性研究僅用時(shí)110天，在研究結(jié)束后以非常高的效率完成了申報(bào)資料的整理，獲得了申辦方的高度認(rèn)可。
六、參考文獻(xiàn)
[1]阿戈美拉汀片（Valdoxan®）說明書.
[2]European Medicines Agency. Agomelatine product-specific bioequivalence guidance. 2018.
[3]苗燕飛, 戈文蘭, 陳國廣,等. 阿戈美拉汀片在4種溶出介質(zhì)中的體外溶出研究[J]. 中國藥房, 2013, 24(29):3.
[4]Pei Q, Wang Y, Hu Z-Y, Liu S-K, Tan H-Y, et al. (2014) Evaluation of the Highly Variable Agomelatine Pharmacokinetics in Chinese Healthy Subjects to Support Bioequivalence Study. PLoS ONE 9(10): e109300. doi:10.1371/journal.pone.0109300
[5]Agomelatin Sigillata 25 mg Filmtabletten, PAR.
[6]LC-MS_MS法測定阿戈美拉汀人體血漿中的濃度及兩種片劑的生物等效性研究
[7]人血漿中阿戈美拉汀濃度的測定及其藥代動(dòng)力學(xué)
[8] Li Meizhen,Tang Fang,Xie Feifan et al. Development and validation a LC-MSMS method for the simultaneous determination of agomelatine and its metabolites, 7-desmethyl-agomelatine and 3-hydroxy-agomelatine in human plasma Application to a bioequivalence study.[J] .J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2015, 1003 60-6.
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