作者 | 黃思蔚
校對 | 陳 潔
炎癥性腸?。↖BD）指非特異性腸道炎癥性疾病 , 包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病。潰瘍性結腸炎主要發(fā)病于小腸末梢部位或整個結腸，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹瀉、腹痛、黏液膿血樣便，還可伴有發(fā)熱、貧血、乏力、皮膚結節(jié)性紅斑、關節(jié)炎、口腔潰瘍等不同程度的全身癥狀，其病程常遷延數(shù)年甚至數(shù)十年，對患者的生活質量產(chǎn)生嚴重影響。
近幾十年來，IBD發(fā)病率逐年上升，已成為我國消化系的常見疾病。在中國近20年IBD病例數(shù)迅速增加，據(jù)中國疾病預防控制中心的數(shù)據(jù)，中國2005~2014年間IBD的總病例數(shù)約為35萬，預計2025年達150萬。IBD患者的不斷增加，將給患者家庭及社會造成嚴重的經(jīng)濟壓力及醫(yī)療負擔，目前IBD已然成為一個亟待解決的重大社會健康問題[1]。
根據(jù)中華醫(yī)學會2018年9月通過的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2], 炎性腸炎的治療藥物A級推薦有柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、美沙拉秦等氨基水楊酸制劑。美沙拉秦，即5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），局部作用于炎癥黏膜部位，用作維持治療時對腸壁炎癥有著顯著的抑制作用，其對有炎癥的腸壁結締組織效果更佳。5-氨基水楊酸直接作用于腸道黏膜抑制炎癥反應，發(fā)揮快速有效的治療作用。此外，其化學結構去除藥物載體磺胺吡啶基團，明顯減少磺胺吡啶導致的磺胺過敏、胃腸道反應、肝腎功能損害、胰腺炎等不良反應，從有效性和安全性綜合考慮，是治療IBD的理想藥物[3-4]。就此，本文針對規(guī)格為0.5g的美沙拉秦腸溶片仿制藥生物等效性研究的關鍵設計進行探討。
為避免藥物在上消化道的釋放、吸收，保證藥物在腸道病變局部有足夠的藥物濃度，增強治療作用，需將美沙拉秦制備為在回腸或結腸部位釋放的調釋制劑。目前已上市多種美沙拉秦調釋制劑，下表為NMPA和FDA公布的仿制藥參比制劑匯總。
由于制劑工藝理化性質等差異，這些劑型具有不同的釋放特征。Salofalk®、Delzicol®以及Asacol®為pH依賴性緩釋劑型，其活性成分在回腸末段開始釋放，但大部分在結腸釋放；Pentasa®為乙基纖維素半透膜控釋時間依賴，釋放部位為遠段空腸、回腸和結腸，口服后約50%釋放入小腸，其余50%在結腸釋放；Apriso®將能緩慢釋放的多聚基質核心與可以在pH≥6時緩釋的pH依賴性腸溶包衣結合在一起，可使藥物分布在小腸和大腸；Lialda®是高濃度美沙拉秦制劑，利用多基質系統(tǒng)（MMX）技術，使活性藥物在末端回腸和全結腸釋放[2-7]。
美沙拉秦腸溶片，商品名為salofalk®（莎爾福®），由德國?？酥扑幑荆―r.Falk Pharma GmbH）研發(fā)，規(guī)格為0.25、0.5、1.0 g，于2003年在中國獲得進口注冊并上市。NMPA自制藥質量和療效一致性評價專家委員會審核確定的第十批參比制劑目錄[8]，推薦原研藥Salofalk®為自制藥美沙拉秦腸溶片的參比制劑。
英文名稱：Mesalazine Enteric-coated Tablets
用于潰瘍性結腸炎的治療，包括急性發(fā)作期的治療和防止復發(fā)的維持治療；用于克羅恩病急性發(fā)作期的治療。
用法用量： 根據(jù)臨床個體病例需要，推薦成人按下述日劑量服用：
常規(guī)給藥方法：
分別在早、中、晚餐前1小時服用。必須用大量液體整片吞服（不能嚼碎）。在急性發(fā)作期和維持治療中，為獲得理想的治療效果，建議持續(xù)、規(guī)律地服用本品。由醫(yī)生確定使用療程。國外推薦潰瘍性結腸炎或克羅恩病急性發(fā)作期一般服藥8-12周。
理化性質：
溶出情況
在開展受試制劑與參比制劑BE試驗前，根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和日本醫(yī)療器械審評審批機構（PMDA）推薦，采用相似因子比較法評價受試制劑與參比制劑的釋放曲線一致性，有助于指導藥美沙拉秦腸溶片的質量和療效一致性評價研究，提高自BE試驗成功率。
由于美沙拉秦生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）分類為4類，酸性介質中的溶解度很小，在低pH條件下2 h內藥物釋放均不足20%，推測其釋放情況并不具備區(qū)分能力。故BE研究應著重評估美沙拉秦腸溶片受試制劑及參比制劑在崩解臨界PH條件下的釋放曲線[10-11]。
1、研究類型
雖然說明書推薦餐前服用，但美沙拉秦腸溶片為調釋制劑，根據(jù)CDE《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》及FDA個藥指導原則，空腹試驗和餐后試驗均需要進行，推薦采用兩制劑、四周期、兩序列完全重復交叉設計。
2、采血點及清洗期設計
原研資料及文獻中美沙拉秦腸溶片salofalk®在健康受試者中單次空腹或餐后口服給藥，藥代動力學參數(shù)如下：
為滿足生物等效性研究的需要，采血點設計需關注達峰時間范圍以及半衰期，在藥物的吸收相、分布相及消除相需科學地設計采血點。根據(jù)原研相關資料和文獻數(shù)據(jù)，美沙拉秦腸溶片Tmax中位值在5~8小時，極值范圍為3.5~24.02小時。在此范圍內需恰當?shù)卦O定采血點，根據(jù)藥代動力學參數(shù)，分析藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。美沙拉秦腸溶片的半衰期極大值為19.37小時，F(xiàn)DA個藥指導原則推薦采用AUC0-72代替AUC0-∞，因此應將采血終點設計為72小時。
3、評價指標
目前僅FDA有推薦不同劑型、規(guī)格的個美沙拉秦個藥指導原則，其評價方式匯總如下：
*已撤市
注：FDA指導原則，建議用AUC0-t代替AUC0-∞，采血終點為72小時；每個部分的AUC都有至少四次非零濃度檢測。
因美沙拉秦為在回腸或結腸部位釋放的調釋制劑，為評價仿制藥是否在相應的釋放部位與參比制劑具有相似的吸收特征，需要選取合適的分段AUC作為評價指標。
國外上市的美沙拉秦調釋制劑較多， 除美沙拉秦腸溶片外 , 還有緩慢釋放型美沙拉秦遲釋片Asacol®（已撤市）、時間依賴型美沙拉秦緩釋顆粒Pentasa®、pH依賴性緩釋型美沙拉秦緩釋膠囊Apriso®和高濃度美沙拉秦腸溶緩釋片Lialda®，不同美沙拉秦制劑的釋放特征有差異[13]。因此，針對不同的劑型、不同參比制劑，應根據(jù)各自的PK特征選取不同的分段AUC作為等效性評價指標。
目前，NMPA暫未出具針對不同劑型美沙拉秦的個藥指導原則，仿制尚未在FDA上市的莎爾福應采用何種分段AUC評價指標進行評價尚不明確。
圖 1不同美沙拉秦制劑口服給藥后藥物濃度-時間曲線[5]
a.不同制劑間美沙拉秦藥代動力學特征；b.四種美沙拉秦制劑的藥代動力學曲線；c. 三種美沙拉秦藥物制劑給藥在胃腸道的濃度，左上角紅色數(shù)字為樣本量。
參考CDE備案信息，所有登記臨床試驗的企業(yè)空腹試驗均采用兩制劑、四周期、兩序列完全重復交叉設計，樣本量為48~96例不等，且本品為FDA公布的高變異性藥物。因BE等效試驗樣本量與兩制劑間差異以及個體內變異相關，綜合考慮該品種的變異系數(shù)及制劑特性，建議申辦方開展預試驗。參考預試驗結果，并根據(jù)不低于80%的檢驗功效，預設較為保守的幾何平均數(shù)比（Geometric Mean Ratio，GMR）估算正式試驗樣本量。
截止至2022年11月30日，已在CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案BE試驗的美沙拉秦口服劑型有腸溶片、緩釋膠囊、腸溶緩釋顆粒以及腸溶緩釋片。僅海南合瑞制藥股份有限公司仿制的美沙拉秦緩釋膠囊完成BE試驗并提交申報資料，其他企業(yè)仿制的美沙拉秦制劑的BE臨床試驗仍在進行中。
美沙拉秦腸溶片原研產(chǎn)品Salofalk®于2003年獲準在我國上市，在CDE備案BE試驗的四家企業(yè)（江蘇安必生制藥有限公司、上海宣泰醫(yī)藥科技股份有限公司、北京福元醫(yī)藥股份有限公司以及華益泰康藥業(yè)股份有限公司），暫無美沙拉秦腸溶片仿制產(chǎn)品通過一致性評價。
美沙拉秦屬于BCS4類藥物，溶解性滲透性均較差；制劑屬多層包衣腸溶片的緩控釋制劑，制劑工藝要求高，原研制劑批間和批內差異較大；美沙拉秦由于腸溶的制劑特征，吸收部位靠后，吸收過程受生理因素影響較大，個體內變異高；目前國內尚無BE研究個藥指導原則，評價指標暫不明確。因為以上特點，美沙拉秦腸溶片的仿制藥研發(fā)和臨床評價均具有較高的技術門檻，仿制難度較大。
我司擁有豐富的高難度藥物及腸溶制劑藥物的BE項目經(jīng)驗，其中高變異藥物BE研究項目備案總數(shù)占全國同類產(chǎn)品20.21%，完成100余項高變異藥物一致性評價，擅長根據(jù)特征指導藥學關鍵溶出曲線的選擇，提高研發(fā)效率；針對美沙拉秦，我司也開展了多項生物等效性研究，對于制劑特征及評價標準均有獨特的見解，可協(xié)助申辦方高效率高質量地完成該制劑的注冊申報。
[1]何瓊,李建棟.炎癥性腸病流行病學研究進展[J].實用醫(yī)學雜志,2019,35(18):2962-2966
[2] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)[J].中華炎性腸病雜志,2018,2 (3): 173-190.
[3] 卞瑩瑩,王潔,李安,開國銀,陸一鳴.炎癥性腸病的藥物治療現(xiàn)狀[J].藥學實踐雜志,2017,35(03):197-200+228.
[4]郭金波,張曉嵐.5-氨基水楊酸在炎癥性腸病中的合理應用[J].臨床薈萃,2016,31(08):820-823.
[5] Yu A, Baker JR, Fioritto AF, et al. Measurement of in vivo Gastrointestinal Release and Dissolution of Three Locally Acting Mesalamine Formulations in Regions of the Human Gastrointestinal Tract. Mol Pharm. 2017;14(2):345-358. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.6b00641
[6]Salofalk®原研說明書.
[7]Salofalk原研德國公共評估報告.
[8]《仿制藥參比制劑目錄（第十批）》
[9]柳慧,張玉潔,吳開春.炎癥性腸病臨床研究現(xiàn)狀及進展[J].臨床內科雜志,2021,38(02):90-93
[10]日本橙皮書數(shù)據(jù)庫,Japanese Orange Book, メサラジン(Mesalazine),平成18年12月28日
[11]李付鸞,董文弟,劉云,賈妥,孟玉,張曉寧,趙曉芳.自制藥美沙拉嗪腸溶片與原研藥Salofalk體外溶出一致性評價研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2022,16(15):186-190.DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2022.15.054.
[12]Zhang SH, Li Y, Wei SS, Guo L, Huang XM, Chen Y, Wu XX, Cai HL, Zhang BK. Effects of Differential Food Patterns on the Pharmacokinetics of Enteric-Coated Mesalazine Tablets in the Same Cohort of Healthy Chinese Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020 Jan;9(1):41-49. doi: 10.1002/cpdd.696. Epub 2019 May 6. PMID: 31056855.
預知更多品種分析，請咨詢↓↓↓
