作者 | 肖凡
校對 | 馬科強
骨性關(guān)節(jié)炎（骨關(guān)節(jié)炎，OA），也稱退行性關(guān)節(jié)炎，是一種常見的慢性、退行性骨關(guān)節(jié)疾病。該病好發(fā)于中老年人，常導致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動受限，致殘率較高，給家庭和社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔[1]。其中膝骨關(guān)節(jié)炎是一種病因機制尚未完全明確的骨科常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，女性患病的概率是男性患病概率的2.46倍；年齡每增長1歲，膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率就會提升1.05倍[2]。與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的風險因素有遺傳、BMI、生活方式、營養(yǎng)、性激素、生殖、骨密度、機械因素、外傷、體力活動、肌肉力量、職業(yè)等[3]。
在治療整形外科領(lǐng)域各種疼痛性、炎癥性疾病時，主要口服非甾體性鎮(zhèn)痛、消炎劑并取得了顯著的效果。氟比洛芬是具有強力的前列腺素合成抑制作用的苯基丙酸系的非甾體性鎮(zhèn)痛消炎劑，以往作為口服劑廣泛用于以整形外科領(lǐng)域為首的各種疼痛性疾病。但是，一般非甾體性鎮(zhèn)痛消炎劑，通過內(nèi)服，有較為明顯的胃腸系統(tǒng)不良反應，患者口服給藥的依從性并不良好[4]。近些年，應用于鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物發(fā)展迅猛，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)相較于口服、注射等給藥方式具有許多優(yōu)勢：①避免肝臟的首過效應；②藥物吸收不受胃腸道內(nèi)pH值、食物及其他藥物等因素的影響；③具有控釋效果；④維持恒定的有效血藥濃度，避免因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高引起不良反應；⑤給藥方便，安全性高，患者順應性好。事實證明，該技術(shù)可以成功替代各種侵入式給藥方式[5]。氟比洛芬凝膠貼膏作為經(jīng)皮給藥貼劑，能夠發(fā)揮對炎癥局部的直接效果，并且抑制藥物的血藥濃度，減輕全身性副作用，同時能夠提供持續(xù)的效果，適用于治療骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘）、肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛。氟比洛芬凝膠貼膏（商品名：Zepolas®/ゼポラス®）是由日本三笠制藥株式會社率先研發(fā)，包含兩種規(guī)格：40 mg/貼和80 mg/貼，分別于1988年5月和2009年7月在日本批準上市，其中，40 mg/貼以原研進口、國內(nèi)分包的形式于2019年在我國上市，商品名為澤普思®。
本文將結(jié)合相關(guān)指導原則和文獻研究，詳細闡述氟比洛芬凝膠貼膏臨床研究的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
通用名稱：氟比洛芬凝膠貼膏（曾用名：氟比洛芬巴布膏）
英文名稱：Flurbiprofen Cataplasms
規(guī)格：40 mg（13.6cm×10.0cm）/貼，含膏量12g。
下列疾病及癥狀的鎮(zhèn)痛、消炎：骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘）、肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛。
透皮貼劑通常用于完整皮膚表面，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)并達到提供有效血藥濃度的目的。透皮貼劑類藥物的吸收通常會同時受到處方組成和制備工藝、給藥部位、受試者皮膚健康情況、給藥依從性等多種因素的影響，其BE研究在整體設(shè)計、劑量選擇、評價指標、試驗流程、統(tǒng)計分析等環(huán)節(jié)均有其特殊性。同時因透皮貼劑中的藥物成分和輔料成分可能會改變生理皮膚pH值?破壞皮膚的角質(zhì)層屏障?阻塞毛孔?導致給藥部位細菌繁殖?作為致敏源產(chǎn)生免疫反應等，使患者出現(xiàn)刺激性和過敏性接觸性皮炎，因此一般透皮貼劑除需評估其在體內(nèi)的藥代動力學特征之外，黏附性和皮膚刺激性/致敏性也是重要的評價指標，下文將結(jié)合相關(guān)指導原則詳細闡述本品PK-BE試驗設(shè)計以及黏附性和皮膚刺激性/致敏性試驗設(shè)計的思考。
1、研究類型
根據(jù)《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》，生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。氟比洛芬凝膠貼膏經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用，其活性成分氟比洛芬在體內(nèi)的血藥濃度可以準確定量，因此本品生物等效性研究推薦開展一項在健康受試者體內(nèi)進行的PK-BE研究。
2、受試者選擇
健康受試者是較為理想的皮膚條件均質(zhì)性的受試人群，能更好的反映出受試制劑與原研藥之間的PK差異，因此一般推薦健康男性和女性受試者。需根據(jù)劑型特點排除有皮膚病史者或已知可改變皮膚外觀或生理反應病史者，身體擬用藥的對稱部位膚色有明顯差異、應用部位有疤痕組織、紋身等影響藥物粘貼、吸收以及皮膚狀態(tài)評估的受試者也應排除。
3、給藥劑量與給藥方式
建議選用已在國內(nèi)上市的原研氟比洛芬凝膠貼膏作為參比制劑（規(guī)格：40 mg，13.6cm×10.0cm），于每名受試者的背部干燥清潔的完整皮膚上貼敷1貼受試制劑或參比制劑，用手掌壓至少20~30 s保證貼膏完全黏附，持續(xù)用藥12 h后移除貼膏。給藥前保證給藥部位皮膚清潔干燥，多余的毛發(fā)需進行修剪，不能涂沫護膚品、酒精等。用藥期間，受試者應避免任何可能導致出汗及降低貼劑黏附性的劇烈運動，不允許有任何形式的擠壓給藥部位的姿勢，受試者避免擦、拉或觸摸貼劑，以及避免進行任何可能導致貼劑移位的活動，也不要用外物覆蓋或者遮住貼膏。
4、血樣采集
原研資料中氟比洛芬凝膠貼膏的藥代動力學參數(shù)[4]如下：
根據(jù)上述PK參數(shù)，生物等效研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達峰時間范圍以及半衰期，科學地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研資料，PK-BE試驗的采血點可在移除貼膏的時間附近設(shè)計較多的采血點以準確獲取峰值濃度，氟比洛芬半衰期約為10.4 h，為得到完整的藥時曲線，從而準確計算藥動學參數(shù)，藥品移除后需采樣至3~5個半衰期，故采血終點可設(shè)計為48 h。
5、黏附性評價
FDA于2018年10月發(fā)布了《Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》[6]（ANDA所需的透皮遞藥系統(tǒng)和外用貼劑黏附力評估）指導原則，對于透皮貼劑的黏附力評價進行了規(guī)定，申請人需通過五點黏附量表進行分值（0-4分）對受試制劑和參比制劑各自的黏附力進行評估，其中黏附量表如下：
指導原則要求貼片時間介于12和24小時的透皮貼劑應至少每4小時評估一次黏附力。在臨床試驗實際開展中，建議由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的研究者在盲態(tài)下進行觀察，根據(jù)每個時間點貼片的實際附著狀態(tài)獨立評價，每個觀察點需以拍照的方式記錄下貼片在皮膚上的黏附狀態(tài)，可采用與貼片面積相同的透明點矩標尺來輔助評估，還需記錄試驗中貼劑是否出現(xiàn)褶皺、位移，或移除貼劑后給藥部位是否留下壓敏膠殘留等現(xiàn)象，照片作為黏附力結(jié)果的原始證據(jù)留存。
統(tǒng)計學的一般要求為根據(jù)黏附力五點黏附評分表分別計算受試制劑與參比制劑的平均黏附性評分，如受試制劑與參比制劑平均黏附性評分差值的90%置信區(qū)間上限小于0.15（非劣界值），則認為受試制劑的黏附力不劣于參比制劑的黏附力。
6、皮膚刺激性和致敏性評價
同樣為了規(guī)范申請人在透皮和皮膚外用制劑開發(fā)過程中對于皮膚刺激性和致敏性的研究，F(xiàn)DA于2018年10月發(fā)布了《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs》[7]（ANDA透皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激和致敏潛力）指導原則，對于皮膚刺激性和致敏性評價研究的開展提供了特殊規(guī)定，針對透皮貼劑，申請人需在移去貼片后若干時間點觀察貼劑使用部位皮膚刺激性情況并進行彩色拍照，此后由2個獨立的觀察人員根據(jù)皮膚刺激性評估標準評估，并記錄評分。皮膚刺激性評分標準如下：
1）皮膚反應
2）其他皮膚反應
統(tǒng)計學的一般要求為根據(jù)皮膚刺激性評分系統(tǒng)，分別計算出受試制劑與參比制劑的平均皮膚刺激性反應評分，如受試制劑與參比制劑平均刺激性評分差值的95%置信區(qū)間上限小于0.20，則認為受試制劑的皮膚刺激性不劣于參比制劑的皮膚刺激性。
7、國內(nèi)申報情況分析
氟比洛芬凝膠貼膏原研產(chǎn)品40 mg（13.6cm×10.0cm）的貼膏于2016年獲準在我國上市，目前國內(nèi)僅有北京泰德制藥一家獲批該品種仿制藥，之前以新四類申報的湖南九典和哈爾濱三聯(lián)藥物均未獲得批準，目前按照化藥4類申報生產(chǎn)的企業(yè)包括樂明藥業(yè)、武漢法瑪星制藥等在內(nèi)，同時該品種在CDE有多個申請人登記了生物等效性試驗，競爭可謂非常激烈。
圖源 CDE在審評品種目錄
有研究表明，氟比洛芬凝膠貼膏的鎮(zhèn)痛效果與口服同等劑量氟比洛芬在幾乎相當?shù)那闆r下，貼膏劑還具有使用便利、快速起效、局部濃度高等特點，同時凝膠質(zhì)地皮膚相容性以及滲透性好，多重優(yōu)點使其在鎮(zhèn)痛大領(lǐng)域中具有廣闊的應用市場。但作為一種經(jīng)皮給藥制劑，該品種的仿制藥研發(fā)和臨床評價均具有較高的技術(shù)門檻，給眾多布局該品種的企業(yè)帶來了挑戰(zhàn)。
本文總結(jié)了氟比洛芬凝膠貼膏生物等效性研究的現(xiàn)狀，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)技術(shù)指南，期望為氟比洛芬凝膠貼膏仿制藥研發(fā)BE試驗的技術(shù)攻關(guān)提供有價值的參考。我司致力于幫助眾多申辦者進行復雜項目的臨床評價。其中，在皮膚外用制劑如乳/軟膏、凝膠、透皮給藥等外用制劑的BE研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗，已完成包括銀離子抗菌功能性敷料、黃體酮陰道緩釋凝膠、羅替高汀貼片、利丙雙卡因乳膏等在內(nèi)的多個外用制劑BE研究，成功助力多家藥企完成上述品種的申報。
[1]陳泓伯,吳俊慧,武軼群,王紫荊,吳瑤,吳濤,王夢瑩,王斯悅,王小文,王伽婷,于歡,胡永華.2015-2017年北京市成年骨關(guān)節(jié)炎患者主要合并癥的流行病學研究[J].第三軍醫(yī)大學學報,2021,43(12):1103-1108.
[2]黎丹東,李琳琳,蘇峰,張旭輝,郭廣惠,馬珍珍.膝骨關(guān)節(jié)炎與性別和年齡的相關(guān)性研究[J].臨床醫(yī)學研究與實踐,2019,4(31):1-3+8.
[3]Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of osteoarthritis
[4]氟比洛芬凝膠貼膏原研IF文件
[5]韓佳琦,劉哲鵬.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進展[J].生物醫(yī)學工程學進展,2022,43(01):24-28.
[6]Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry
[7]Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry
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