作者  |  馬科強(qiáng)

校對(duì)  |  王欣桐  

 

一、背景

骨質(zhì)疏松癥（OP）是目前臨床最常見(jiàn)的與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨骼疾病之一，其以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征，是全身性代謝性骨病。疼痛、脊柱變形和發(fā)生脆性骨折是OP最典型的臨床表現(xiàn)。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性和老年男性，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，嚴(yán)重影響了絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量。

2018年，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的中國(guó)首個(gè)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%；65歲以上人群達(dá)到32.0%，其中男性為10.7%，女性高達(dá)51.6%。我國(guó)低骨量人群龐大，屬于骨質(zhì)疏松癥的高危人群，50歲以上人群低骨量率為46.4%，其中男性為46.9%，女性為45.9%[1]。

特立帕肽注射液（Teriparatide Injection）是一種重組人甲狀旁腺激素類(lèi)似物（PTH 134），與84個(gè)氨基酸的人甲狀旁腺激素的34位N末端氨基酸（生物活性區(qū)）具有相同的序列。特立帕肽注射液是由Eli Lilly Nederland B.V.（禮來(lái)公司）率先研發(fā)，于2002年11月在美國(guó)獲批上市，為全球首個(gè)上市的促進(jìn)骨形成藥物。其原研產(chǎn)品于2011年3月獲準(zhǔn)在我國(guó)上市，規(guī)格：20μg:80μl，2.4ml/支，商品名為：復(fù)泰奧®/Forsteo®，適應(yīng)癥為：適用于有骨折高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療。特立帕肽注射液可顯著降低絕經(jīng)后婦女椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)降低髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的效果尚未證實(shí)。推薦用法用量為：每日皮下注射20μg，注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。使用預(yù)填充注射筆進(jìn)行給藥。

作為國(guó)內(nèi)外唯一上市的骨形成促進(jìn)劑處方藥，特立帕肽國(guó)內(nèi)市場(chǎng)同類(lèi)競(jìng)品較少，2018年特立帕肽全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到19.29億美元。

2022年01月26日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）在《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，編撰并發(fā)布了《特立帕肽注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》，以期為業(yè)界提供參考。本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述特立帕肽注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類(lèi)產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。

 

二、藥品信息

 

三、生物等效性研究

與小分子仿制藥只需開(kāi)展一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）生物等效性研究來(lái)支持注冊(cè)上市不同，生物類(lèi)似藥通常還需要開(kāi)展一項(xiàng)與參照藥“頭對(duì)頭”比較的臨床等效性研究，以明確候選藥與參照藥在安全性和有效性方面不存在具有臨床意義的差異，同時(shí)考察候選藥免疫原性是否與參照藥存在顯著差異。而對(duì)于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低的重組來(lái)源的小分子多肽產(chǎn)品，如果更為精確的藥學(xué)分析表征已經(jīng)證明與原研產(chǎn)品相似，一項(xiàng)與參照藥“頭對(duì)頭”的PK等效性研究就可以支持其按生物類(lèi)似藥上市。

特立帕肽具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、無(wú)特殊修飾成份、分子量小和半衰期短等特點(diǎn)，氨基酸序列與人內(nèi)源性甲狀旁腺激素（含2384個(gè)氨基酸序列）N端的34個(gè)氨基酸序列（生物活性部分）相同，分子量為4117.8道爾頓。因此，在藥學(xué)和非臨床研究已證明候選藥與參照藥相似的基礎(chǔ)上，在健康成人受試者中完成一項(xiàng)與參照藥“頭對(duì)頭”的PK等效研究可以用來(lái)支持特立帕肽生物類(lèi)似藥相似性的評(píng)價(jià)[4]。如果藥學(xué)和非臨床研究提示候選藥在免疫原性等方面較參照藥存在顯著升高的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)額外開(kāi)展相應(yīng)的研究并及時(shí)與藥品審評(píng)中心溝通交流。

1、研究類(lèi)型

根據(jù)特立帕肽作為結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子多肽具有的半衰期短和免疫原性低的特點(diǎn)（穩(wěn)態(tài)濃度下，20μg，每日給藥一次），建議采用隨機(jī)、交叉對(duì)照、單次給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，洗脫期通常不少于24小時(shí)，一般可設(shè)計(jì)為1~2天。

歐洲藥品管理局（EMA）已上市的特立帕肽生物類(lèi)似藥（livogiva）的公共審評(píng)報(bào)告[5]當(dāng)中，PK研究部分Cmax和AUC各自的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)如下所示：

如圖所示，Cmax和AUC各自的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)均未超過(guò)30%，因此認(rèn)為該品種無(wú)個(gè)體內(nèi)高變異的特征，故PK等效研究推薦在健康男性或女性志愿者中進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、兩制劑、兩周期、雙交叉的試驗(yàn)。

2、采血點(diǎn)和洗脫期設(shè)計(jì)

根據(jù)原研FDA說(shuō)明書(shū)[6]可知，特立帕肽在皮下注射后被吸收，皮下注射20μg劑量后在大約30分鐘后達(dá)到峰值血清濃度，3小時(shí)內(nèi)降至不可量化的濃度。通過(guò)皮下注射給藥時(shí)，血清中特立帕肽的半衰期約為1小時(shí)。原研資料以及文獻(xiàn)研究中特立帕肽的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：

根據(jù)上述PK參數(shù)，生物等效研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿(mǎn)足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，特立帕肽的Tmax中位值集中在0.1667~0.5 h（10~30 min），極值范圍為0.083（5 min）-3.50 h，因此可在該達(dá)峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計(jì)采血點(diǎn)；特立帕肽半衰期的極大值約為1.4 h，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，血藥濃度最后可測(cè)的點(diǎn)為2.58±0.707 h[10]，故采血終點(diǎn)可設(shè)為5 h，以滿(mǎn)足法規(guī)對(duì)于采血終點(diǎn)不短于3個(gè)末端消除半衰期的要求。

3、劑量及給藥途徑

選擇的給藥劑量應(yīng)能敏感地分辨候選藥和參照藥PK特征差異。指導(dǎo)原則推薦的給藥劑量為20μg，通過(guò)皮下注射途徑進(jìn)行注射給藥，選擇統(tǒng)一的注射部位。根據(jù)說(shuō)明書(shū)規(guī)定的臨床給藥方式，在腹部或大腿進(jìn)行注射，BE研究中可考慮腹部。給藥過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化管理是BE研究的關(guān)鍵。

4、樣本量設(shè)計(jì)

據(jù)指導(dǎo)原則推薦，試驗(yàn)前需充分估計(jì)所需的樣本量，通常α取雙側(cè)0.1（雙單側(cè)0.05），檢驗(yàn)效能為80%。樣本量估算時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)體內(nèi)變異和原研藥既往信息藥代參數(shù)變異情況等。根據(jù)法規(guī)要求，計(jì)算正式試驗(yàn)樣本量列表如下：

參考CDE備案信息，所有登記臨床試驗(yàn)的企業(yè)空腹試驗(yàn)均采用兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，樣本量為28~76例不等，提示本品PK等效試驗(yàn)樣本量與兩制劑間差異以及個(gè)體內(nèi)變異相關(guān)。預(yù)試驗(yàn)可以為正式試驗(yàn)的例數(shù)提供較為可靠的參考，建議申辦方根據(jù)不低于80%的檢驗(yàn)功效并預(yù)設(shè)較為保守的GMR進(jìn)行正式試驗(yàn)樣本量的估算和確定。

5、檢測(cè)物質(zhì)及難度

該品種生物等效評(píng)估基于血漿中特立帕肽的濃度，在推薦的給藥劑量20μg下，血漿中特立帕特的Cmax的均值范圍為78.21~227 pg/mL，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]研究，生物分析檢測(cè)的定量下限需達(dá)到6-10 pg/mL左右的水平才可以較為準(zhǔn)確的定量特立帕肽的血藥濃度，同時(shí)藥物在血漿中穩(wěn)定性不佳，因此本品種生物分析對(duì)方法學(xué)的靈敏度和特異性要求較高，推薦在試驗(yàn)開(kāi)展之前對(duì)分析方法學(xué)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。

6、生物等效性評(píng)價(jià)

PK比對(duì)研究主要終點(diǎn)指標(biāo)的選擇是等效性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。根據(jù)口服固體制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則，AUC0-∞和Cmax是判斷生物等效性的主要參數(shù)，因此推薦AUC0-∞和Cmax作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，AUC0-t、tmax、Vd和t1/2作為次要研究終點(diǎn)重點(diǎn)進(jìn)行比較分析，等效性界值設(shè)定為80.00%-125.00%。

7、關(guān)于臨床藥效學(xué)指標(biāo)的考慮

臨床藥效學(xué)指標(biāo)與參照藥的相似性對(duì)于特立帕肽生物類(lèi)似藥的相似性評(píng)價(jià)不是必須的，相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)候選藥在藥學(xué)和非臨床研究方面的基礎(chǔ)選擇合適的指標(biāo)以支持生物類(lèi)似藥的評(píng)價(jià)。特立帕肽作為首個(gè)上市的骨形成促進(jìn)劑，具有確定的升高血鈣作用，原研產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中觀察到血鈣正常的受試者注射特立帕肽后血鈣濃度有一過(guò)性的升高。在給藥后4到6小時(shí)之間達(dá)到峰值并在16到24小時(shí)內(nèi)回到基線水平。血清鈣水平在用于抗骨質(zhì)疏松藥物治療過(guò)程中的安全性監(jiān)測(cè)的同時(shí)可以支持生物類(lèi)似藥相似性的評(píng)價(jià)。在EMA上市的多個(gè)特立帕肽生物類(lèi)似藥均通過(guò)在健康人身上開(kāi)展的PK+PD的臨床試驗(yàn)支持其上市申請(qǐng)。

根據(jù)CDE公布的特立帕肽注射液生物類(lèi)似藥申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告[11]，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人進(jìn)行了一項(xiàng)與原研藥復(fù)泰奧在中國(guó)健康成年志愿者中的隨機(jī)、開(kāi)放、自身交叉、單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)比較臨床研究，藥效學(xué)指標(biāo)為經(jīng)基線校正的血清鈣的Cmax和AUC0-t。其藥效學(xué)研究結(jié)果顯示：與歐盟已上市生物類(lèi)似藥采用了相同的血鈣校正公式，單次皮下注射給藥后，受試制劑組受試者校正后血鈣濃度在給藥后3h達(dá)到最高值，均值為2.196mmol/L（中位數(shù)為2.200mmol/L）；參比制劑組受試者校正后血鈣濃度在給藥后3h達(dá)到最高值，均值為2.187mmol/L（中位數(shù)為2.190mmol/L）。

從審評(píng)報(bào)告的結(jié)論可知，對(duì)于特立帕肽注射液是否有必要開(kāi)展藥效學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)，CDE的傾向性意見(jiàn)為：如果藥學(xué)表征符合相似性評(píng)價(jià)要求，雜質(zhì)水平控制足夠低，完成人體藥代動(dòng)力學(xué)研究支持候選藥與參照藥具有等效性可以支持生物類(lèi)似藥獲批上市。無(wú)需通過(guò)臨床藥效動(dòng)力學(xué)研究來(lái)支持生物類(lèi)似藥的相似性評(píng)價(jià)。因此對(duì)于本品種，建議僅需通過(guò)一項(xiàng)人體PK研究完成生物類(lèi)似藥的相似性評(píng)價(jià)。

8、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況分析

根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，目前信立泰（蘇州）藥業(yè)有限公司、北京博康健基因科技有限公司、上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司和無(wú)錫和邦生物科技有限公司均按照治療用生物制品3.3類(lèi)（生物類(lèi)似藥）申請(qǐng)注冊(cè)上市。其中，信立泰（蘇州）藥業(yè)有限公司于2022年04月22日成功獲批上市，斬獲該品種國(guó)產(chǎn)首家獲批。此前國(guó)內(nèi)僅有禮來(lái)一家進(jìn)口特立帕肽注射液獲批上市，此次信立泰過(guò)評(píng)，成為該品種國(guó)產(chǎn)首家，將與原研禮來(lái)爭(zhēng)搶國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，打破其獨(dú)攬地位。

此外，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司已完成生物等效性試驗(yàn)。

圖源：戊戌數(shù)據(jù)

 

四、總結(jié)

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局分別于2015年02月28日和2021年02月18日頒布了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《生物類(lèi)似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》兩個(gè)指導(dǎo)原則以指導(dǎo)國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥，后續(xù)CDE在此基礎(chǔ)上陸續(xù)頒布了《利拉魯肽注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》等多個(gè)生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)個(gè)藥指導(dǎo)原則，以支持和鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)更好更快的開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥。

特立帕肽注射液是國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)上市的促骨形成類(lèi)抗骨松藥物，能夠有效改善骨微結(jié)構(gòu)、增加骨強(qiáng)度，同時(shí)能促進(jìn)骨愈合，降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，是治療骨質(zhì)疏松癥的理想藥物之一，獲得國(guó)內(nèi)外指南一致推薦，具有廣闊的市場(chǎng)前景。鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)該品種，從而為患者提供更多用藥選擇，造?；颊呷巳?。

目前，我司在注射劑BE研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，順利完成了多個(gè)特殊注射液的BE研究，包括棕櫚酸帕利哌酮注射液、注射用利培酮微球、丙泊酚中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、依托咪酯乳狀注射液等。我司可提供集醫(yī)學(xué)服務(wù)、受試者招募、臨床運(yùn)營(yíng)管理、生物樣本分析、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析于一體的臨床研究“一站式”平臺(tái)服務(wù)，致力于協(xié)助申辦方完成各復(fù)雜項(xiàng)目的臨床評(píng)價(jià)，助力醫(yī)藥研發(fā)。

 

五、參考文獻(xiàn)

[1] 《中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告2018.》

[2] 特立帕肽注射液（復(fù)泰奧®）中文說(shuō)明書(shū).

[3] 特立帕肽注射液（フォルテオ®皮下注キット 600μg）日本IF文件.

[4] 特立帕肽注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》.

[5] livogiva-epar-public-assessment-report_en. EMA

[6] FORTEO (teriparatide injection), for subcutaneous use.FDA lable.

[7] movymia-epar-public-assessment-report_en

[8] sondelbay-epar-public-assessment-report_en. EMA

[9] Farías, J., Keller, G. A., Papouchado, M., Villa Etchegoyen, M. C., Criscuolo, M. E., Diez, R. A., & Di Girolamo, G. (2016). Relative bioavailability between two teriparatide formulations in healthy volunteers.International journal of clinical pharmacology and therapeutics, 54(8), 649–656.

[10] Takács, I., Jókai, E., Kováts, D. E., & Aradi, I. (2019). The first biosimilar approved for the treatment of osteoporosis: results of a comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic study.Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 30(3), 675–683.

[11] 特立帕肽注射液（CXSS2100011）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告.

 

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