作者  |  馬科強

校對  |  王欣桐

 

一、背景

糖尿病和心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病并稱為三大“慢性殺手”。我國是世界糖尿病第一大國。中國糖尿病患者數(shù)量居于首位，2019年糖尿病患者達到1.16億人，患病率約為10.9%[1]，糖尿病患者人數(shù)仍有提升趨勢。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)，全球約4.25億成人患糖尿病，中國占1.14億，意味著全世界超過1/4的糖友都在中國，糖尿病人數(shù)占全球第一。眾所周知，糖尿病最可怕的地方在于它的并發(fā)癥，糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥不僅無法治愈，還會給患者帶來巨大的痛苦，讓疾病帶來的經(jīng)濟負擔更重。世界衛(wèi)生組織預(yù)計，若不盡快采取行動，到2040年中國的糖尿病患者將增至1.5億人，給健康和社會經(jīng)濟帶來嚴重影響。

恩格列凈由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）和禮來（Eli Lilly and Company）聯(lián)合開發(fā)，是一款高選擇性的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，每日口服一次。在血糖水平較高的2型糖尿病患者中，恩格列凈可通過抑制SGLT2阻止糖被腎臟再吸收，從而讓更多的糖分從尿液中排出。此外，恩格列凈還可防止鹽的再吸收，以增加體內(nèi)鹽的排泄，并降低身體血管系統(tǒng)的液體負荷。恩格列凈誘導(dǎo)的體內(nèi)糖、鹽和水代謝變化使其可能有助于減少相關(guān)患者的心血管死亡。

恩格列凈片（商品名：Jardiance®）于2014年05月以及2014年08月分別經(jīng)歐盟（EMA）和美國（FDA）批準上市，用于2型糖尿病患者的治療。在中國，恩格列凈于2017年09月首次獲批，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，商品名：為歐唐靜®。2022年06月，該藥再次獲得NMPA批準用于射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者。2022年06月10日，恩格列凈在中國獲批第3項適應(yīng)癥，用于降低心力衰竭成人患者的心血管死亡和因心力衰竭住院的風險。

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻研究，詳細闡述恩格列凈片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。

 

二、品種基本情況

通用名稱：恩格列凈片

商品名稱：Jardiance®/歐唐靜®

英文名稱：Empagliflozin Tablets

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

規(guī)格：（1）10 mg；（2）25 mg。

適應(yīng)癥：本品適用于2型糖尿病的單藥治療、與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用以及與鹽酸二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用。

用法用量：本品的推薦劑量是早晨10 mg，每日一次，空腹或進食后給藥。在耐受本品的患者中，劑量可以增加至25 mg。

 

三、處方工藝、理化性質(zhì)與溶出情況

1、理化性質(zhì)

 

2、溶出情況

    恩格列凈片屬于BCS III類藥物，膜滲透性為其在體內(nèi)吸收的限速步驟，根據(jù)相關(guān)文獻研究[5]對原研制劑溶出的考察，恩格列凈片在各pH介質(zhì)中的溶解性如下：

從溶出曲線可知，作為高溶解性藥物，恩格列凈片在各個介質(zhì)中溶出在30min均已經(jīng)達到85%以上，符合快速溶出的特性。原研說明書提示空腹狀態(tài)下恩格列凈片在1.5 h到達峰值濃度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.0均為其體外溶出考察較為關(guān)鍵的溶出條件。

恩格列凈是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）底物，這兩個轉(zhuǎn)運蛋白均為在人體腸道分布比較廣泛的外排性轉(zhuǎn)運蛋白，對于高溶低滲的藥物，需重點關(guān)注輔料對轉(zhuǎn)運體活性的影響。根據(jù)相關(guān)研究[6]，微晶纖維素、聚乙二醇類等輔料可抑制P-糖蛋白的活性，提高活性成分的膜滲透性，從而提升藥物的吸收，因此在藥學(xué)開發(fā)階段需重點關(guān)注受試制劑和參比制劑在相關(guān)輔料成分的型號和含量的一致性。

 

四、生物等效性評

恩格列凈通過吸收進入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2015年06月頒布了恩格列凈片生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則（草案），對本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出了相關(guān)的推薦。

1、研究類型

FDA個藥指導(dǎo)原則推薦兩序列、兩周期交叉試驗的設(shè)計，開展單次給藥的空腹及餐后人體生物等效性研究。

根據(jù)相關(guān)文獻[8]研究可知，恩格列凈Cmax個體內(nèi)變異約為14.67-16.25%，AUC的個體內(nèi)變異約為5%左右，提示本品非高變異制劑，兩周期的交叉設(shè)計滿足生物等效性評價的目的。

2、血樣采集

根據(jù)原研說明書可知，口服給藥后恩格列凈1.5小時達到血漿峰濃度，其預(yù)估表觀終末消除半衰期為12.4小時，原研資料以及文獻研究中藥代動力學(xué)參數(shù)如下：

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點設(shè)計時需關(guān)注達峰時間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計采血點以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻數(shù)據(jù)，恩格列凈空腹和餐后的Tmax中位值集中在1.0~4.0 h，極值范圍為0.5-6.0 h，因此可在該達峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計采血點；恩格列凈半衰期的均值范圍為8.93~13.87 h，因此采血終點可設(shè)計為48 h以滿足法規(guī)對于采血終點不短于3個末端消除半衰期的要求。

3、檢測物質(zhì)

根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，一般推薦僅測定原形藥物，對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時，應(yīng)測定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進一步支持臨床療效的可比性。

恩格列凈的代謝程度非常小，且主要三個代謝產(chǎn)物（葡糖苷酸共軛物）活性極低，與整體藥理作用無關(guān)，同時FDA個藥指導(dǎo)原則[7]推薦對血漿當中的恩格列凈的血藥濃度進行測量以進行生物等效性評價分析，因此本品生物等效性研究中的檢測物質(zhì)為血漿中的原型藥物恩格列凈。

4、生物等效性評價

以恩格列凈的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標，兩周期交叉設(shè)計生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

5、國內(nèi)申報情況分析

原研2017年09月20日于國內(nèi)首次獲得批準上市，目前江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司、江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司和江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司先后以化藥4類報產(chǎn)該藥并視同通過一致性評價，另有13家按照化藥4類已提交申報資料，此外，青島黃海制藥、國藥集團容生制藥等企業(yè)也均已完成BE試驗，市場可謂競爭激烈。

綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，所有申報生產(chǎn)的企業(yè)空腹和餐后試驗均采用兩周期、兩序列交叉設(shè)計，樣本量為48~76例不等，提示本品BE試驗樣本量與兩制劑間差異以及個體內(nèi)變異相關(guān)，開展體內(nèi)BE研究前應(yīng)充分評估制劑差異，臨床試驗過程中應(yīng)注重個體內(nèi)變異控制，提高臨床試驗質(zhì)量。

 

五、總結(jié)

糖尿病前期以生活方式干預(yù)為主，初期用以二甲雙胍為代表的口服降糖藥控制血糖，但后期仍需要注射胰島素。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)僅有2%的糖尿病患者使用胰島素類藥物控制血糖，所以對口服藥物的需求仍然很大。而且胰島素治療更容易帶來低血糖、體重增加等風險，對患者來說意味著更復(fù)雜的治療策略、醫(yī)患配合和自我管理挑戰(zhàn)，以及更高的成本。恩格列凈的出現(xiàn)給很多糖尿病人帶來了福音。

我司擁有非常豐富的降糖藥的BE成功經(jīng)驗，其中單方制劑已經(jīng)完成了包括恩格列凈片、磷酸西格列汀片、達格列凈片以及米格列奈鈣片在內(nèi)的多項正式BE研究，復(fù)方制劑完成了包括二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍維格列汀片、西格列汀二甲雙胍片、吡格列酮二甲雙胍片等在內(nèi)的多項正式BE研究，在降糖藥BE研究的方案設(shè)計和臨床執(zhí)行中均擁有非常豐富的經(jīng)驗，幫助眾多申辦者完成了降糖藥品種的注冊申報。

 

六、參考文獻

[1] 《IDF全球糖尿病概覽》.

[2] Jardiance Assessment report（EMA）

[3] ДЖАРДИНС®俄羅斯上市說明書

[4] Jardiance, Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s) .

[5] 岳一軍. 恩格列凈二甲雙胍片制備工藝的研究[D].浙江工業(yè)大學(xué),2020.DOI:10.27463/d.cnki.gzgyu.2020.001178.

[6] 劉鑫,陳露露,方青,巨舸航,歐陽冬生.藥用輔料對藥物轉(zhuǎn)運體影響研究現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2022,38(10):1128-1132.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.10.024.

[7]U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Empagliflozin. 2015.

[8]Chen Gang., Zhang Dan., Du Aihua., Zhang Yanan., Zhang Ying., Zhang Lina., Zang Siqi., Liu Xiaona., Wang Zejuan., Zhen Haiqing., Liu Yujing., Yang Shuya., Wang Jin.(2020). Pharmacokinetics, Safety, and Bioequivalence of Two Empagliflozin Formulations after Single Oral Administration under Fasting and Fed Conditions in Healthy Chinese Subjects: An Open-label Randomized Single-dose Two-sequence, Two-treatment, Two-period Crossover Study. Pharmacotherapy, 40(7), 623-631. doi:10.1002/phar.2432

[9]歐唐靜®原研進口說明書.

[10]ジャディアンス錠日本IF文件.

[11]Li Xin., Liu Lihua., Deng Yang., Li Yuan., Zhang Ping., Wang Yangyang., Xu Bing.(2020). Pharmacokinetics and bioequivalence of a generic empagliflozin tablet versus a brand-named product and the food effects in healthy Chinese subjects. Drug Dev Ind Pharm, 46(9), 1487-1494. doi:10.1080/03639045.2020.1810263

[12]李曉斌,喻明,陳璐,汪楠,王詩婷,胡妮娜,王寧,王華偉,王文萍.兩廠家恩格列凈片的質(zhì)量對比和生物等效性研究[J].中國新藥雜志,2022,31(03):292-299.

 

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