作者  |  馬科強(qiáng)

校對(duì)  |  王欣桐

 

 

一、背景

反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）是消化系統(tǒng)的常見疾病，在中國(guó)普通人群中的發(fā)病率高達(dá)6.4%。其特征性癥狀包括胃內(nèi)容物反流引起的燒心和反酸，可伴隨食管外癥狀，并存在食管黏膜的糜爛，嚴(yán)重影響著患者生活和睡眠質(zhì)量。隨著飲食習(xí)慣、生活方式的改變，我國(guó)胃食管反流?。℅ERD）的發(fā)病率逐漸升高，典型癥狀GERD的患病率為2.5%~7.8%[1]。而在我國(guó)GERD患者中，超過(guò)三分之一為反流性食管炎（RE）[2]。目前臨床應(yīng)用最廣的抑酸藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），然而傳統(tǒng)的PPI的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療黏膜愈合率較低、治療停藥后復(fù)發(fā)率較高、夜間癥狀控制不佳等，并不能有效地解決RE治療中的難題。

富馬酸伏諾拉生片是由武田研發(fā)的一款新型PPI——鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），最早于2015年2月在日本上市，伏諾拉生通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滯K+與該酶的結(jié)合，從而快速抑制胃酸的分泌，臨床數(shù)據(jù)表明其具有加速黏膜愈合、快速緩解癥狀的特點(diǎn)。富馬酸伏諾拉生片臨床用于治療酸相關(guān)疾病，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、在使用低劑量阿司匹林或非甾體類抗炎藥治療期間預(yù)防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)和幽門螺桿菌的根除，其在2021年全球銷售額達(dá)1023.97億日元，具有首劑全效、持久抑酸、半衰期較長(zhǎng)（一天僅需服藥一次）等優(yōu)勢(shì)。

2019年底，武田制藥的富馬酸伏諾拉生片（商品名：沃克®）獲批進(jìn)口，用于反流性食管炎的初始治療，成為國(guó)內(nèi)首款獲批的P-CAB；2020年底，該產(chǎn)品通過(guò)談判成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄。2021年10月獲批新適應(yīng)癥，用于反流性食管炎維持治療。2021年，沃克®院內(nèi)銷售額一舉破億，達(dá)到1.57億元。2022年第一季度，市場(chǎng)表現(xiàn)不俗，已超過(guò)去年前三季度銷售總額，環(huán)比增長(zhǎng)了21%，是去年同期的16倍，上升趨勢(shì)明顯，前景可觀。

在治療與胃酸分泌相關(guān)疾病的藥物中，傳統(tǒng)PPI臨床應(yīng)用最為廣泛。近年來(lái)受國(guó)家集采降價(jià)影響，傳統(tǒng)PPI院內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)下滑。伏諾拉生與傳統(tǒng)PPI作用機(jī)制存在一定差異，最新中國(guó)GERD指南已將P-CAB作為反流性食管炎的首選藥物之一。

下表為富馬酸伏諾拉生片相較傳統(tǒng)PPI制劑所表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)：

來(lái)源：《“燒心病”新藥——新型抑酸劑“伏諾拉生”：首劑全效+持久抑酸》

 

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。

 

二、品種基本情況

通用名稱：富馬酸伏諾拉生片

商品名稱：沃克（Vocinti）

英文名稱：Vonoprazan Fumarate Tablets

化學(xué)名稱：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4

分子量：461.46

輔料：D-甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、富馬酸、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、二氧化鈦、黃色氧化鐵（僅10 mg）、紅色氧化鐵（僅20 mg）

規(guī)格：（按C17H16FN3O2S計(jì)）：（1）10 mg；（2）20 mg

適應(yīng)癥：反流性食管炎的初始以及維持治療。

用法用量：口服。成人每日1次，每次20 mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長(zhǎng)至8周。

 

 

三、理化性質(zhì)與溶出情況

 

1、理化性質(zhì)

 

2、溶出情況

根據(jù)VOQUEZNA DUAL PAK®（FDA上市，阿莫西林/富馬酸伏諾拉生組合包裝）的臨床藥理和生物藥劑的審評(píng)報(bào)告[3]可知，富馬酸伏諾拉生片在各pH介質(zhì)中的溶解性如下：

從溶出曲線可知，作為I類高溶高滲的藥物，富馬酸伏諾拉生片在各個(gè)介質(zhì)中溶出在15min均已經(jīng)達(dá)到85%以上，符合快速溶出的特性。原研說(shuō)明書提示空腹?fàn)顟B(tài)下富馬酸伏諾拉生片在1.5~2.0 h到達(dá)峰值濃度，因此pH1.2、pH4.5、pH6.0均為其體外溶出考察較為關(guān)鍵的溶出條件。

 

四、生物等效性評(píng)價(jià)

伏諾拉生可吸收進(jìn)入血循環(huán)，療效與血藥濃度可以建立良好的相關(guān)性，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評(píng)估受試制劑與參比制劑的生物等效性。目前該品種無(wú)個(gè)藥指導(dǎo)原則，因此結(jié)合該品種的PK特征對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出如下相關(guān)推薦。

1、研究類型

根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對(duì)于一般藥物，推薦選用兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，目前暫無(wú)充分的依據(jù)證明該品種為體內(nèi)高變異制劑，因此本品種推薦采用的設(shè)計(jì)為2×2交叉設(shè)計(jì)。原研說(shuō)明書提示本品餐前和餐后服藥均可，因此根據(jù)法規(guī)要求需同時(shí)進(jìn)行空腹給藥和餐后給藥的人體生物等效性研究。

2、血樣采集

富馬酸伏諾拉生片在健康受試者中的PK參數(shù)如下：

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，餐后給藥Tmax稍有延長(zhǎng)，但并不明顯，因此空腹和餐后采血點(diǎn)可采取相同的設(shè)計(jì)，無(wú)需進(jìn)行區(qū)分；半衰期的均值范圍為6.85~7.7 h，極大值為8.9 h，因此采血終點(diǎn)應(yīng)不短于3個(gè)末端消除半衰期，可設(shè)計(jì)為36 h或48 h。

3、檢測(cè)物質(zhì)

根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，一般推薦僅測(cè)定原形藥物，對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，并且代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)測(cè)定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。

根據(jù)富馬酸伏諾拉生片原研Takecab®IF文件中藥物代謝部分的論述以及相關(guān)文獻(xiàn)[7]研究，伏諾拉生由肝臟直接代謝產(chǎn)生的主要代謝物M-I和M-III，其藥理活性均低于原型藥的1/150，并不會(huì)顯著影響藥物的安全性和有效性。因此本品生物等效性研究中的檢測(cè)物質(zhì)為血漿中的原型藥物伏諾拉生。

 

圖1 伏諾拉生的代謝路徑

4、生物等效性評(píng)價(jià)

以伏諾拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，兩周期交叉設(shè)計(jì)生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

5、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況分析

此前富馬酸伏諾拉生片國(guó)內(nèi)市場(chǎng)由原研武田制藥一家獨(dú)大。山東新時(shí)代藥業(yè)、四川海匯藥業(yè)、四川科倫藥業(yè)、宜昌人福藥業(yè)和重慶華森制藥先后以化藥4類報(bào)產(chǎn)該藥，其中山東新時(shí)代藥業(yè)的產(chǎn)品率先突圍，于2022年07月26日獲NMPA批準(zhǔn)，成功拿下國(guó)內(nèi)首仿+首家過(guò)評(píng)。此外，成都康弘藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)等企業(yè)均已完成BE試驗(yàn)。

 

圖2 富馬酸伏諾拉生片中國(guó)藥品注冊(cè)

（來(lái)源：戊戌數(shù)據(jù)）

綜合分析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，除唯一獲批的山東新時(shí)代藥業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)采用3×3半重復(fù)交叉設(shè)計(jì)以外，其余企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)均采用兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，樣本量為48~96例不等，提示受試制劑與參比制劑之間的差異程度會(huì)顯著影響正式試驗(yàn)的樣本量，開展預(yù)試驗(yàn)對(duì)正式試驗(yàn)設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要。

 

五、總結(jié)

目前，臨床應(yīng)用最廣的抑酸藥物是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），盡管PPI在抑酸領(lǐng)域占據(jù)了主導(dǎo)份額，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛點(diǎn)。相較于傳統(tǒng)PPI，富馬酸伏諾拉生片擁有首劑全效、強(qiáng)效抑酸、半衰期較長(zhǎng)（一天僅需服藥一次）等特點(diǎn)，同時(shí)較傳統(tǒng)PPI更快緩解癥狀。本品市場(chǎng)前景良好，推薦想要布局本品種的申辦者可盡快開展相應(yīng)的藥學(xué)研究，并盡快推進(jìn)到臨床研究。

我司擁有非常豐富的抑酸藥物BE項(xiàng)目的成功經(jīng)驗(yàn)，PPI類藥物完成了包含雷貝拉唑鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶片/腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊/腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊/腸溶干混懸劑/腸溶片等多項(xiàng)人體生物等效性研究，其中多個(gè)泮托拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑腸溶膠囊已有過(guò)評(píng)經(jīng)驗(yàn)，在高變異藥物領(lǐng)域我司獨(dú)創(chuàng)“動(dòng)態(tài)變異控制理論”幫助眾多藥企完成各種高難度制劑的BE研究，并獲得業(yè)內(nèi)廣泛的認(rèn)可。

 

六、參考文獻(xiàn)

[1] Hunt RH, et al. Curr Treat Options Gastroenterol.2018 Dec;16(4):570-590.

[2] Sakurai Y, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2015 Sep; 42(6):719-730.

[3] VOQUEZNA DUAL PAK.Product Quality Review(s).

[4] 沃克（Vocinti）中文說(shuō)明書.

[5] Takecab®原研日本IF文件.

[6] Mulford, D. J., Leifke, E., Hibberd, M., & Howden, C. W. (2022). The Effect of Food on the Pharmacokinetics of the Potassium-Competitive Acid Blocker Vonoprazan. Clinical pharmacology in drug development, 11(2), 278-284.

[7] Sugano K. (2018). Vonoprazan fumarate, a novel potassium-competitive acid blocker, in the management of gastroesophageal reflux disease: safety and clinical evidence to date. Therapeutic advances in gastroenterology, 11, 1756283X17745776.

 

預(yù)知更多品種分析，請(qǐng)咨詢↓↓↓