一、背景

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第三位，病死率居首位。據(jù)2020年統(tǒng)計(jì)，中國每年新發(fā)病例約5.5萬例，且逐年增加，死亡病例約3.8萬例。由于缺乏有效的篩查手段，且早期患者癥狀隱匿，患者就診時(shí)多為晚期，預(yù)后不佳，中國卵巢癌患者5年生存率僅約38.9%。在卵巢惡性腫瘤中，上皮性癌最為常見，約占卵巢惡性腫瘤的80%。其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤和性索間質(zhì)腫瘤，各約占10%和5%，輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌發(fā)病率低，其生物學(xué)行為與卵巢上皮性癌較為類似。超過七成中國患者在確診卵巢癌時(shí)已為晚期，巨大的臨床需求亟待解決。手術(shù)聯(lián)合化療是卵巢癌的主要治療方式，但隨著抗血管生成藥物、聚腺苷核糖聚合酶抑制劑（PARP抑制劑）的出現(xiàn)及多項(xiàng)維持治療研究結(jié)果的公布與更新，證明這些藥物的使用可以提高卵巢癌患者的生存期及生活質(zhì)量，逐步改變了卵巢癌的臨床治療策略[1][2]。

奧拉帕利（Olaparib）是一款口服PARP抑制劑。通過抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受損BRCA基因的癌細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞死亡的目的。而卵巢癌患者大約60%存在DNA同源重組缺陷，其中20%屬于BRCA1/2突變。PARP抑制劑的出現(xiàn)，對(duì)部分腫瘤的藥物治療方案帶來了革命性的變化，尤其適用于卵巢癌，使復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療邁入了精準(zhǔn)治療時(shí)代，被譽(yù)為“里程碑式的靶向藥”。2014年12月19日，奧拉帕利膠囊獲FDA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，后因膠囊劑型用藥便利性差，為改善該產(chǎn)品的病人給藥的順應(yīng)性，2017年奧拉帕利以片劑再次上市。在中國，奧拉帕利片（商品名：利普卓®）也是首個(gè)獲批上市的卵巢癌靶向新藥。它于2018年8月首次獲批，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療，填補(bǔ)了國內(nèi)卵巢癌靶向新藥治療領(lǐng)域近30年的空白。此后，該產(chǎn)品又先后于2019年和2021年獲批兩項(xiàng)新適應(yīng)癥，分別用于攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，以及攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變且既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者的治療。

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述奧拉帕利片人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。

 

二、品種基本情況[3]

通用名稱：奧拉帕利片

英文名稱：Olaparib Tablets

結(jié)構(gòu)式：

規(guī)格：100 mg、150 mg

適應(yīng)癥：

上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

• 奧拉帕利單藥用于攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
• 奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于同源重組修復(fù)缺陷（HRD）陽性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。
• 奧拉帕利單藥用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

前列腺癌

• 奧拉帕利單藥用于攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）且既往治療（包括一種新型內(nèi)分泌藥物）失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者的治療。

 

三、處方工藝和理化性質(zhì)

 

四、生物等效性評(píng)價(jià)

FDA于2018年09月頒布了《奧拉帕利片生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》[6]，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則和國內(nèi)外臨床研究對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)推薦。

1.研究類型

FDA個(gè)藥指導(dǎo)原則針對(duì)奧拉帕利片的生物等效性研究建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，開展穩(wěn)態(tài)人體生物等效性研究。

受試者選擇入選正在服用奧拉帕利片治療的腫瘤患者或者經(jīng)研究者判斷適合使用奧拉帕利片治療的患者，由于需要保證研究期間患者的病情穩(wěn)定，在兩周期間無需設(shè)置洗脫期，使患者處于不間斷用藥的狀態(tài)。

為避免受試者空腹服用研究藥物后出現(xiàn)難以忍受的胃腸道反應(yīng)，應(yīng)指導(dǎo)受試者在每次服用研究藥物前進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，藥物需在開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐后30 min時(shí)服用，兩周期間標(biāo)準(zhǔn)餐食的組成和開始進(jìn)食的時(shí)間需保持一致。

2.受試者選擇

參考原研說明書和個(gè)藥指導(dǎo)原則的要求，符合奧拉帕利片適應(yīng)癥的腫瘤患者可入選本試驗(yàn)。原研目前在國內(nèi)一共獲批了四項(xiàng)抗腫瘤的適應(yīng)癥，因此建議招募經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的以下患者：1）患有鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，并在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后正在使用奧拉帕利片維持治療的患者；2）或患有BRCA突變晚期卵巢癌，在一線含鉑化療后達(dá)到完全緩解或部分緩解后正在應(yīng)用奧拉帕利片維持治療的患者；3）攜帶胚系或體細(xì)胞BRCA突變（gBRCAm或sBRCAm）且既往治療（包括一種新型內(nèi)分泌藥物）失敗的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌成人患者；4）或研究者判斷適合使用奧拉帕利片治療的患者。

試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)一系列關(guān)注受試者身體機(jī)能的入排標(biāo)準(zhǔn)，以確保受試者可很好的耐受兩周期臨床試驗(yàn)。如患者的體力狀況（ECOG）評(píng)分應(yīng)為0-1分，預(yù)期生存期至少超過3個(gè)月，且沒有嚴(yán)重危害患者安全或影響完成研究的伴隨疾病，受試者在服用研究藥物前關(guān)鍵的肝腎功能指標(biāo)和骨髓功能評(píng)估需符合要求，以確保受試者試驗(yàn)期間的安全性。

本試驗(yàn)整體研究周期較短，受試者需接受持續(xù)的用藥和部分臨床標(biāo)準(zhǔn)化管理措施，因此受試者應(yīng)全程入住研究中心，研究者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)受試者的安全性。

3.給藥劑量和給藥方法

本品的推薦劑量為300 mg（2片150 mg片劑），每日2次，相當(dāng)于每日總劑量為600 mg。

篩選合格的受試者于給藥前1天完成隨機(jī)，受試者從第1天起至第7天，按照隨機(jī)化方案每天服用受試制劑或參比制劑的一種，每次2片（150 mg/片），每天兩次，用240 mL常溫水送服，兩次給藥間隔為12小時(shí)。每天第一次給藥前完成標(biāo)準(zhǔn)早餐進(jìn)食，第一次給藥4、10 h后進(jìn)食午餐和晚餐。每周期的第7天早餐前禁食10 h，給藥前30 min開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)早餐，早餐需在30 min內(nèi)吃完，以早餐開始時(shí)間計(jì)的第30 min進(jìn)行第一次給藥。

4.血樣采集

奧拉帕利口服給藥后，吸收迅速，血漿濃度中位達(dá)峰時(shí)間為1.5小時(shí)。本品與高脂飲食同服，奧拉帕利的吸收速率減慢（tmax延遲2.5小時(shí)），但未顯著改變奧拉帕利吸收程度（平均AUC增加約8%）。奧拉帕利300 mg單次給藥后，血漿終末半衰期平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為14.9±8.2小時(shí)，文獻(xiàn)研究[7]中報(bào)告的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥物血藥濃度-時(shí)間曲線圖如下：

圖1 奧拉帕利連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)后一個(gè)給藥間隔內(nèi)的平均藥時(shí)曲線圖和PK參數(shù)

穩(wěn)態(tài)研究中，確定血藥濃度是否達(dá)穩(wěn)是關(guān)鍵，因只有在達(dá)穩(wěn)之后才可進(jìn)一步對(duì)穩(wěn)態(tài)研究藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。奧拉帕利片多次給藥后在第3~4天血藥濃度即達(dá)到穩(wěn)態(tài)[8]，至少需要采集3個(gè)給藥前谷濃度數(shù)據(jù)以確定是否達(dá)穩(wěn)，因此本研究設(shè)計(jì)受試者每周期連續(xù)給藥7天，其中每周期第5、6、7天第一次給藥前進(jìn)行谷濃度樣本采集，第7天第一次給藥后進(jìn)行PK的密集采樣，奧拉帕利片的Tmax中位值為1.5~3.0小時(shí)左右，因此可在該范圍內(nèi)密集采血以準(zhǔn)確采集峰值濃度。穩(wěn)態(tài)研究達(dá)穩(wěn)后的采樣持續(xù)時(shí)間為一個(gè)給藥間隔，本品每日兩次服用，因此采樣終點(diǎn)為12 h。

5、樣本量設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、兩制劑、兩周期交叉穩(wěn)態(tài)生物等效性設(shè)計(jì)。相關(guān)BE研究[7]顯示，奧拉帕利Cmax,ss參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異為12.54%，預(yù)設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤率β=0.2，T/R點(diǎn)估計(jì)為86.11%（實(shí)際值）和90.00%（預(yù)測(cè)值），計(jì)算得正式試驗(yàn)的樣本量見下表?？紤]受試者為腫瘤患者，脫落率可能較高，故試驗(yàn)樣本量可定為48例。

6、其他考慮

以患者為研究對(duì)象的BE試驗(yàn)中，患者同時(shí)合并使用其他藥物的情況會(huì)非常普遍，為避免影響本品種體內(nèi)生物等效性研究的評(píng)價(jià)目的，患者在給藥前的2周以及試驗(yàn)期間應(yīng)保持較為穩(wěn)定的合并用藥方案（部分藥物，如皮質(zhì)類固醇等，在開始服用研究藥物前至少穩(wěn)定4周），且合并用藥無明確影響奧拉帕利PK和受試者安全性的證據(jù)。

7、生物等效性評(píng)價(jià)

與一般單次給藥選擇Cmax和AUC為主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，多次給藥穩(wěn)態(tài)研究中，需以奧拉帕利的Cmax,ss、AUC0-τ為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中Cmax,ss為穩(wěn)態(tài)條件下的達(dá)峰濃度，AUC0-τ為達(dá)穩(wěn)態(tài)后，任意一個(gè)給藥時(shí)間間隔的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。本品種生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax,ss、AUC0-τ幾何均值比值的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在80.00~125.00%之間。

此外，還需要報(bào)告Cmin, SS（給藥間隔結(jié)束時(shí)的濃度）、Cav, SS（給藥間隔期間的平均濃度）、波動(dòng)程度[（Cmax-Cmin）/Cav, SS]、波動(dòng)度[（Cmax, SS-Cmin, SS）/Cmin, SS]和Tmax等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的結(jié)果。

8、國內(nèi)申報(bào)情況分析

此前奧拉帕利片國內(nèi)市場(chǎng)由阿斯利康一家獨(dú)占，尚無仿制上市。自2021年04月開始，國內(nèi)眾多的藥企陸續(xù)開展了生物等效性試驗(yàn)以支持仿制藥的上市，其中最早完成BE試驗(yàn)的齊魯制藥于2021年10月提交上市申請(qǐng)并獲受理，歷時(shí)約一年半于2023年05月份獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，斬獲本品的國內(nèi)首仿和首家過評(píng)。此外，包括江西山香藥業(yè)、南京方和生醫(yī)藥、杭州中美華東制藥（我司完成BE試驗(yàn)）、石藥集團(tuán)歐意和湖南科倫制藥等多家藥企的上市申請(qǐng)均已經(jīng)得到了CDE的受理，目前正在審評(píng)當(dāng)中。另外還有重慶藥友制藥、江蘇誠康藥業(yè)等藥企開展了BE試驗(yàn)。相信相關(guān)仿制藥上市后將會(huì)惠及更多患者，提供更多治療選擇。

圖2 奧拉帕利片國內(nèi)仿制藥受理情況

 

五、總結(jié)

自2014年首款PARP抑制劑上市至今，全球范圍已有6款PARP抑制劑相繼上市。目前國內(nèi)已有4款PARP抑制劑獲批，除了奧拉帕利，還有再鼎藥業(yè)的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利和百濟(jì)神州的帕米帕利，2022年國內(nèi)銷售規(guī)模合計(jì)超過25億元，其中奧拉帕利的銷售額最高，占比達(dá)54%。

本文總結(jié)了奧拉帕利片國內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。以患者為研究對(duì)象的BE試驗(yàn)中，通常在方案設(shè)計(jì)和臨床執(zhí)行層面均有一定的挑戰(zhàn)性，科學(xué)且合理的方案設(shè)計(jì)、多中心患者的入組能力、臨床執(zhí)行的熟練和專業(yè)程度都是助力仿制藥與原研藥成功生物等效的關(guān)鍵。我司在以患者為研究對(duì)象的藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域已協(xié)助多個(gè)申辦方開展并成功完成了多項(xiàng)研究，如奧拉帕利片和曲氟尿苷替匹嘧啶片（均納入腫瘤患者）、棕櫚酸帕利哌酮注射液（精神分裂癥患者）、鹽酸羥考酮緩釋片（中重度慢性疼痛患者）以及銀離子抗菌功能性敷料（燒燙傷患者）等，我司擁有極強(qiáng)的多中心臨床資源整合能力，可助力申辦方完成奧拉帕利片等復(fù)雜且高難度項(xiàng)目的臨床研究。

 

六、參考文獻(xiàn)

[1] 廣東省藥學(xué)會(huì), 上皮性卵巢癌規(guī)范化維持治療專家共識(shí), 2022.

[2] 國家衛(wèi)生健康委員會(huì), 卵巢癌診療指南, 2022.

[3] 奧拉帕利片（利普卓®）原研說明書.

[4] Линпарза® (Lynparza)奧拉帕利片俄羅斯說明書.

[5] Lynparza® PRODUCT QUALITY REVIEW(S).

[6] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Olaparib. 2018.

[7] 孫成,胡海勛,王孟錦等.奧拉帕利片在中國成年腫瘤患者中的生物等效性研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2023,39(07):1023-1027.

[8] Lynparza® 歐盟上市審評(píng)報(bào)告.

 

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