都正專家 | 劉昌孝：仿制藥地位不容動搖
發(fā)布時間：
2019-03-26
來源：
▲中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院院長劉昌孝
“世界需要合理的藥物結(jié)構(gòu)滿足醫(yī)療需求，從世界“創(chuàng)新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結(jié)構(gòu)格局來看，仿制藥是世界需求的主體，創(chuàng)新藥是企業(yè)發(fā)展的主題。”
-劉昌孝-
國家藥品安全是體現(xiàn)國家安全和國家主權(quán)的戰(zhàn)略問題之一，也是保障社會穩(wěn)定、防病治病、疫情需求、戰(zhàn)備需求、經(jīng)濟發(fā)展、人民生活和生命質(zhì)量的民生問題，更是關(guān)系國家、政府和企業(yè)安全的政治問題。
世界需要合理的藥物結(jié)構(gòu)滿足醫(yī)療需求，從世界“創(chuàng)新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結(jié)構(gòu)格局來看，仿制藥是世界需求的主體，創(chuàng)新藥是企業(yè)發(fā)展的主題。
各國民生用藥的基本發(fā)展戰(zhàn)略
仿制藥是各國民生的基本用藥的基礎(chǔ)。美國有不少于3000家藥物創(chuàng)新研發(fā)、處方藥物和非處方藥物生產(chǎn)企業(yè)，其中只有不足100家的企業(yè)有能力做創(chuàng)新藥，其他均是仿制藥和非處方藥企業(yè)。
美國國內(nèi)醫(yī)療使用的95%也是仿制藥，處方藥中86%以上是仿制藥，2017年仿制藥為美國節(jié)省醫(yī)藥費用2530億美元，2018年為2610億美元。美國企業(yè)申報的藥物中95%以上也是仿制藥，批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥還不足5%，世界首次批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥更少。
日本的1600家制藥企業(yè)中，只有前50家的大企業(yè)能做創(chuàng)新藥，后面1500多家企業(yè)都在扎實做仿制藥，以減少國家診療費用支出，滿足百姓需求，仿制藥對日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展影響深遠。
與國外相比，中國4000多家中西醫(yī)藥企業(yè)中，化學(xué)藥和生物藥企不足2000家。有做創(chuàng)新藥能力的企業(yè)只有寥寥幾十家。中國藥企能讓其制劑產(chǎn)品走向世界的藥企還不足一百家。
2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準(zhǔn)仿制藥817個，暫定批準(zhǔn)184個，共計1001個，比2017年的1027個略少一些。而中國藥企獲批的仿制藥和暫定批準(zhǔn)分別是80個和20個，共有100個，占美國批準(zhǔn)數(shù)量的10%，也是值得高興的一件事。
2018年仿制藥獲批情況樂觀，中國有24家藥企有產(chǎn)品入圍。2018年，中國藥企獲得FDA批準(zhǔn)的仿制藥再創(chuàng)佳績，同2017年批準(zhǔn)的48個相比增長122%。
我國藥企在FDA獲批的100個仿制藥申請，共計78個活性成分（API），來自24家中國藥企。一些國際化先行企業(yè)依然在列，如華海、人福、齊魯?shù)?；可喜的是?018年還出現(xiàn)了一些新變化，如東陽光、以嶺、天津天藥、博雅欣和等企業(yè)。其中東陽光2018年表現(xiàn)特別亮眼，上半年獲批4個，下半年獲批11個，總計15個，榮獲仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量榜首，其中3個為暫定批準(zhǔn)。
FDA的暫時批準(zhǔn)意味由于專利權(quán)、獨占權(quán)的原因無法在美國上市，但它符合用于在美國上市的FDA質(zhì)量、安全和有效性標(biāo)準(zhǔn)。部分品種最初獲得FDA的暫定批準(zhǔn)，后由于專利權(quán)、獨占權(quán)符合要求正式獲得批準(zhǔn)。
我國自2015年正式啟動仿制藥一致性評價以來，發(fā)布過一系列文件和指南等技術(shù)要求，還為確定參比制劑作了很多調(diào)研。根據(jù)我國CDE規(guī)定，我國企業(yè)在FDA獲批的這類申請也同在我國通過一致性評價，這種雙向發(fā)展仿制藥模式實際也為我國仿制藥一致性評價提速增添了力量。
挑戰(zhàn)專利，防止壟斷
1984年美國Waxman-Hatch法案（也稱《藥品價格競爭與專利期補償法》）獲得通過，仿制藥的研發(fā)和申請流程被簡化。美國首先是仿制藥的受益者，成為世界真正的仿制藥大國，其仿制藥占世界40%的市場。根據(jù)該法案，仿制藥只需要提供簡化新藥申請（ANDA），通過生物等效性試驗和文獻數(shù)據(jù)來代替安全有效性試驗，開發(fā)成本和開始周期大幅降低。
與此同時，該法案還規(guī)定了“Bolar例外條款”，允許仿制藥廠家在原研專利期內(nèi)開展研發(fā)、申報和生物等效性試驗，鼓勵仿制藥廠家挑戰(zhàn)原研的專利，對首仿藥給予180天的市場獨占期。該法案的實施一方面保護了原研廠家的利益，另一方面為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路。
印度仿制藥占世界市場的20%。印度前6位的企業(yè)為仿制藥主體，生產(chǎn)2000多億片制劑銷往世界。以色列Teva（梯瓦）是全球最大的仿制藥公司，擁有員工5萬多名。2017年銷售額224億美元，在全球制藥企業(yè)銷售額排行榜里，位列第11。梯瓦的發(fā)展模式整體上非常成功，非常值得研究和學(xué)習(xí)。利用Waxman-Hatch法案，通過挑戰(zhàn)專利，打破仿制藥競爭壓力，提高自己的產(chǎn)品覆蓋范圍，來增加自己的產(chǎn)品數(shù)量。到2017年底，梯瓦的仿制藥已經(jīng)銷往全球各地，銷售額達122億美元，成為全球處方量最大的藥企。
在日本，2002年開始向醫(yī)療機構(gòu)推動使用仿制藥，引進激勵機制，激勵醫(yī)生、藥房和患者使用仿制藥。到2017年仿制藥替代率達到65%以上，到2018年達到80%。日本仿制藥企業(yè)的集中度也顯著提高，由1975年近1000家，到2016年集中到近200家（含OTC制藥）。日本排名前三位的仿制藥企業(yè)（Sawai、Nichi-Iko、Towa）分別生產(chǎn)仿制藥1028個、765個和738個品種，共計2500多種。企業(yè)重視仿制藥研發(fā)投入，研發(fā)費用最高達到銷售額的9%，政府鼓勵仿制藥向外擴展國際市場。
改革促進我國發(fā)展仿制藥
在進入“4+7”時代后，各類藥物的招標(biāo)采購，不論是集中采購，還是不同形式的省級聯(lián)盟、醫(yī)院聯(lián)盟代量采購，降低仿制藥的價格是一種基本走勢。加上我國多年對過專利期的仿制進展不力和商業(yè)上給予外企產(chǎn)品的“原研藥”待遇的影響，從不同利益出發(fā)，不利于仿制藥的真正替代的實施。
根據(jù)美國、日本、以色列和印度鼓勵仿制藥發(fā)展的優(yōu)勢，在我國“4+7”時代，對于發(fā)展仿制藥需要重視仿制藥發(fā)展的低價和規(guī)模的關(guān)系、重視持續(xù)不斷有新仿制藥品種的研發(fā)貯備、重視高附加值仿制藥開發(fā)、重視考托國外市場，還要重視制造技術(shù)的提高降低生產(chǎn)成本，也要重視必要的營銷策略和學(xué)術(shù)推廣工作。
在仿制藥研發(fā)管理上，我國監(jiān)管制度上申請、審批速度慢不利于仿制藥發(fā)展。2015年“7·22”文件后，出現(xiàn)大量仿制藥產(chǎn)品因臨床數(shù)據(jù)可信性而自動放棄開發(fā)，給企業(yè)造成重大經(jīng)濟和時間損失。歐美國家早在上世紀80年代，健康人的生物等效性研究由企業(yè)臨床部門組織實施，無須在臨床醫(yī)院進行的管理辦法，在我國管理上也行不通。
由于醫(yī)療臨床資源嚴重不足，無法滿足臨床試驗市場需求，迫使我國企業(yè)到外國開展生物等效性試驗，首先在歐美通過ANAD，獲得仿制藥批件，然后以此批件返回國內(nèi)申請，達到雙向獲準(zhǔn)的目的。
由于規(guī)范要求、醫(yī)院資源、參比制劑等原因，到2018年底，289個基本藥物的等效性實驗完成品種不足三分之一。我國仿制藥最多獲批3家，與美國不少于3家的管理不同也是我國特色，在某種程度上不利于產(chǎn)品質(zhì)量和價格的競爭，也不利于抵御由于原料價格差異、生產(chǎn)不測因素對產(chǎn)品供應(yīng)變化。
來源：《中國科學(xué)報》（2019-02-25 第6版 醫(yī)藥健康）
作者：中國工程院院士，天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院院長劉昌孝