都正專(zhuān)家丨崔一民團(tuán)隊(duì)探索腸道菌群調(diào)控BCS藥物滲透性評(píng)價(jià)的新方法
發(fā)布時(shí)間：
2025-05-22
來(lái)源：
5月19日，都正生物首席專(zhuān)家崔一民教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表了題為“Intestinal permeability of N-acetylcysteine is driven by gut microbiota-dependent cysteine palmitoylation”的研究論文，該研究首 次揭示了腸道菌源性鞘脂代謝在調(diào)節(jié)N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine, NAC）腸道滲透性評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵作用。
BCS（biopharmaceutics classification system）即生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)，是按照藥物的水溶性和腸道滲透性將藥品分類(lèi)的科學(xué)框架系統(tǒng)。根據(jù)國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布BCS評(píng)價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)原則，活性藥物成分（API）屬于BCS I類(lèi)和部分III類(lèi)的速釋固體口服制劑可申請(qǐng)豁免體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，該豁免渠道可大幅降低研發(fā)成本和時(shí)間。然而，建立于上世紀(jì)90年代的該分類(lèi)評(píng)價(jià)系統(tǒng)卻長(zhǎng)期未納入近年來(lái)的各類(lèi)新型評(píng)價(jià)技術(shù)，尤其是忽視了數(shù)量多達(dá)100萬(wàn)億的腸道微生物代謝組對(duì)藥物腸道滲透性的影響。該項(xiàng)研究則是利用單通道腸道灌注（Single-Pass Intestinal Perfusion, SPIP）篩選平臺(tái)，構(gòu)建了基于微生物群的滲透性評(píng)價(jià)范式。該范式通過(guò)比較無(wú)菌（Germ-Free, GF）和無(wú)特定病原體（Specific-Pathogen-Free, SPF）大鼠體內(nèi)32種BCS分類(lèi)不明的口服藥物的有效滲透系數(shù)和代謝組學(xué)特征，驗(yàn)證生物正交化學(xué)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，與SPF對(duì)照組相比，GF大鼠中NAC的滲透性顯著增加，這與Bacteroides屬細(xì)菌減少的半胱氨酸-3-酮鞘氨醇水平呈負(fù)相關(guān)。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述微生物特征，研究團(tuán)隊(duì)整合了來(lái)自319名參與者的年齡、處方、NAC劑量、腸道血流量、腸道內(nèi)容物粘度、腸道pH值、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率、微生物菌株和鞘脂代謝產(chǎn)物等19項(xiàng)臨床特征，用于訓(xùn)練多參數(shù)模型。通過(guò)比較9種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)回歸算法，發(fā)現(xiàn)15特征的極端梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGB）模型在預(yù)測(cè)NAC進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的劑量分?jǐn)?shù)（Fsys）方面表現(xiàn)最 佳，平均絕 對(duì)誤差值（MAE）為2.453，曲線下面積（AUC）為0.867。為驗(yàn)證XGB模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，研究團(tuán)隊(duì)還將其與商業(yè)上廣泛使用的生理基礎(chǔ)胃腸道模型（如ACAT、GITA和ADAM模型）進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，XGB模型在預(yù)測(cè)NAC滲透性方面表現(xiàn)優(yōu)于其他三個(gè)模型，特別是在NRI指數(shù)方面，XGB模型相對(duì)于ACAT模型有顯著改進(jìn)（NRI = 0.551, P < 0.001）。
綜上，該研究揭示了腸道微生物群在調(diào)節(jié)NAC腸道滲透性中的關(guān)鍵作用，對(duì)BCS評(píng)價(jià)系統(tǒng)的全 面優(yōu)化具有重要意義。此外，該研究還通過(guò)開(kāi)發(fā)包含微生物特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，為NAC的生物利用度提升與遞送系統(tǒng)改進(jìn)提供了新的策略。
文章來(lái)源：“天然藥物仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59916-7
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
崔一民，博士生導(dǎo)師, 北京大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)，北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系副主任。擔(dān)任國(guó) 家藥典委員會(huì)委員，NMPA藥品審評(píng)中心咨詢專(zhuān)家，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員。先后主持國(guó) 家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精 準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)、國(guó) 家重大新藥創(chuàng)制-科技重大專(zhuān)項(xiàng)，以及多項(xiàng)國(guó) 家級(jí)、省部級(jí)自然科學(xué)基金，多項(xiàng)研究成果發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery、STTT、Journal of Hepatology、Nature Communications等國(guó)際權(quán)威雜志，發(fā)明專(zhuān) 利和軟件著作權(quán)40余項(xiàng)。獲中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)創(chuàng)新藥物突出成就獎(jiǎng)、吳階平保羅楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)學(xué)者獎(jiǎng)、第五屆杰出工程師獎(jiǎng)等。
---
服務(wù)熱線：
中國(guó)長(zhǎng)沙：0731-85681666
網(wǎng)站建設(shè)：中企動(dòng)力 長(zhǎng)沙 seo標(biāo)簽 本網(wǎng)站已支持IPV6