一、背景

急性術(shù)后疼痛是隨著手術(shù)過程的進(jìn)行而發(fā)生的一種常見且亟待解決的問題，通常發(fā)作時(shí)間為術(shù)后48小時(shí)。急性術(shù)后疼痛會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和身體機(jī)能恢復(fù)造成嚴(yán)重的影響，而且會(huì)增加術(shù)后的并發(fā)癥概率。目前，術(shù)后疼痛的解決主要是通過止痛藥物來緩解癥狀。但這些藥物，尤其是阿片類的藥物，應(yīng)用過程中會(huì)產(chǎn)生較多且嚴(yán)重的副作用，如惡心，嘔吐和呼吸抑制等。近幾年，局部麻醉藥憑借其鎮(zhèn)痛效果明顯、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，已逐漸被應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛中。局部麻醉藥是指在給藥的部位對(duì)感覺神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳達(dá)能進(jìn)行可逆性阻止的藥物，簡(jiǎn)稱“局麻藥”。

 

就臨床需求來說，目前大部分局麻藥為有創(chuàng)注射，且作用時(shí)間均相對(duì)較短。臨床通過置入導(dǎo)管的方法來達(dá)到重復(fù)給藥來延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的又存在一定的并發(fā)癥，如導(dǎo)管阻塞和破損、感染、軟脊膜炎等。當(dāng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)用于局部麻醉時(shí)，具有無痛、無損傷的優(yōu)點(diǎn)，而且可以通過避免肝臟代謝的首過效應(yīng)，從而減小副作用，提高患者用藥的依從性及治療效力等。目前，臨床上急需皮膚表面局部麻醉的制劑^[1]。

 

利丙雙卡因乳膏是一種外用局部麻醉鎮(zhèn)痛制劑，逆性阻斷其作用部位的神經(jīng)傳導(dǎo)，使局部區(qū)域暫時(shí)喪失感覺。神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)由于神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)鈉離子的通透性降低而減弱，這種膜通透性的改變降低了膜的去極化水平并且提高了興奮性閾值，最終阻斷神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位形成而達(dá)到麻醉的目的。本品適用于各類針穿刺和皮膚，粘膜淺層的外科手術(shù)麻醉，可極大地改善病患就醫(yī)過程中的疼痛，伴隨皮膚外科學(xué)的快速發(fā)展，皮層麻醉藥用于外科手術(shù)的范圍在逐步擴(kuò)大，該類產(chǎn)品的市場(chǎng)逐年增大。利丙雙卡因乳膏的原研企業(yè)是阿斯利康，于1984年11月首次在瑞典批準(zhǔn)上市，商品名為EMLA^®；1992年12月在美國(guó)上市；利丙雙卡因乳膏已在全球近百個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市。國(guó)內(nèi)方面，利丙雙卡因乳膏原研產(chǎn)品在1998年12月獲批上市，商品名為恩納^®。

 

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述利丙雙卡因乳膏人體生物等效性試驗(yàn)的一般考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊(cè)申報(bào)提供參考。

 

二、品種基本情況^[2]

通用名稱：利丙雙卡因乳膏

英文名稱：Lidocaine And Prilocaine Cream

規(guī)格：1 g：利多卡因25 mg，丙胺卡因25 mg

適應(yīng)癥：本品用于下列情況的皮膚局部麻醉：1）針穿刺，例如：置入導(dǎo)管或采血；2）淺層外科手術(shù)。例如：生殖器粘膜，在淺層外科手術(shù)或浸潤(rùn)麻醉之前；腿部潰瘍清潔/清創(chuàng)術(shù)。

 

三、處方工藝和理化性質(zhì)

1、理化性質(zhì)

四、生物等效性評(píng)價(jià)

FDA于2014年12月頒布了《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術(shù)個(gè)藥指導(dǎo)原則（草案）》^[3]，指導(dǎo)原則中推薦開展一項(xiàng)空腹條件下給藥的臨床試驗(yàn)證明仿制藥與原研藥的生物等效。同時(shí)為進(jìn)一步規(guī)范仿制藥生物等效性研究，指導(dǎo)國(guó)內(nèi)利丙雙卡因乳膏仿制藥的開發(fā)和臨床實(shí)踐，CDE于2023年07月27日頒布了《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）^[4]，本文將結(jié)合個(gè)藥指導(dǎo)原則對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)做出相關(guān)推薦。

 

1、研究類型

CDE個(gè)藥指導(dǎo)原則建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，進(jìn)行空腹條件下的單次皮膚給藥的人體生物等效性研究。

根據(jù)利丙雙卡因乳膏生物等效性研究數(shù)據(jù)可知^[5]，利多卡因和丙胺卡因的C_max個(gè)體內(nèi)變異各為18.93%和19.22%，提示本品個(gè)體內(nèi)變異中等且可控，兩周期交叉設(shè)計(jì)即可滿足本品生物等效性評(píng)價(jià)的目的。

 

圖1 利丙雙卡因乳膏生物等效性結(jié)果

 

2、給藥劑量和給藥方法

根據(jù)原研進(jìn)口產(chǎn)品說明書，成人每10平方厘米約給藥1.5 g。建議單次給藥總量不超過60 g。皮膚局部涂抹。其中，60 g利丙雙卡因乳膏全身吸收后利多卡因和丙胺卡因的血漿峰濃度均遠(yuǎn)低于全身毒性濃度[6]。國(guó)內(nèi)外臨床研究中，通常采用的給藥劑量為15 g或60 g，給藥劑量的設(shè)計(jì)可根據(jù)申辦方研發(fā)的自研制劑的裝量規(guī)格確定。藥物涂抹的時(shí)間為3、4或5小時(shí)均可。

 

因藥物需外涂至受試者大腿處，篩選時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注受試者給藥部位（雙側(cè)大腿前側(cè)皮膚）皮膚的均一性和完整性，給藥部位有任何的皮膚疾病（如：濕疹、蕁麻疹、特異性皮炎等）或給藥部位有胎記、疤痕、紋身，開放性傷口者或毛發(fā)旺盛者需排除在研究之外。試驗(yàn)過程中受試者需著裝寬松短褲，保證給藥部位無衣物覆蓋并于給藥完成后至少保持裸露4 h以上，已稱重固定劑量的藥物將被涂抹至事先標(biāo)記出給藥區(qū)域的大腿處，在方案中設(shè)定的擦除時(shí)間使用一次性紗布和濕紙巾進(jìn)行擦除。

 

3、血樣采集

利丙雙卡因乳膏對(duì)利多卡因和丙胺卡因的全身吸收取決于劑量、治療的皮膚區(qū)域和暴露時(shí)間。其他因素包括皮膚的厚度（隨身體部位的不同而變化）和其他皮膚狀況，例如皮膚病或剃須。應(yīng)用于腿部潰瘍后，潰瘍的特征也可能影響吸收。在成人的大腿上給藥（60 g乳膏/400 cm²，持續(xù)3 h）后，吸收程度約為利多卡因和丙胺卡因的5%。給藥后約2-6 h達(dá)到最大血漿濃度（平均值0.12和0.07 μg/mL）。原研資料以及文獻(xiàn)研究中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及藥物血藥濃度-時(shí)間曲線圖如下：

 

PK參數(shù)	利多卡因（施用于大腿）	丙胺卡因（施用于大腿）
Tmax（h）	2-6[2]；5.5（3.0-10.0）[5]；8.00±1.49[7]；6.43±2.05[8]；	2-6[2]；4.5（3.0-10.0）[5]；7.21±0.45[7]；6.16±1.82[8]；
T1/2（h）	5.77±2.03[5]；6.99±0.74[7]；4.72±1.28[8]；	4.32±0.89[5]；7.59±1.53[7]；5.22±1.75[8]；
Cmax（ng/mL）	120（1.5 g）[2]；182.89±92.68（1.5 g）[5]；158.33±69.41（1.25 g）[7]；110.55±61.01（1.25 g）[8]；	70（1.5 g）[2]；105.89±51.29（1.5 g）[5]；97.87±41.51（1.25 g）[7]；65.41±39.10（1.25 g）[8]；

 

圖2 利丙雙卡因乳膏給藥后利多卡因（圖左）和丙胺卡因（圖右）平均藥時(shí)曲線圖

 

根據(jù)上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需同時(shí)關(guān)注利多卡因和丙胺卡因各自的達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。利多卡因的達(dá)峰時(shí)間中位值約為5.5-8小時(shí)，丙胺卡因的達(dá)峰時(shí)間中位值約為4.5-7.21小時(shí)，兩個(gè)成分的達(dá)峰時(shí)間范圍約為3.0-10.0小時(shí)，因此可在該范圍內(nèi)相對(duì)密集采樣以準(zhǔn)確采集到兩個(gè)成分各自的峰值濃度。丙胺卡因半衰期的極大值為9.12 h，因此采血終點(diǎn)可設(shè)計(jì)為36 h以滿足法規(guī)對(duì)于采血終點(diǎn)不短于3個(gè)末端消除半衰期的要求。

 

4、皮膚刺激性評(píng)估

根據(jù)指導(dǎo)原則要求，應(yīng)在研究中同時(shí)觀察受試制劑與參比制劑的皮膚反應(yīng)性，并評(píng)價(jià)兩制劑皮膚反應(yīng)的可比性。觀察局部皮膚反應(yīng)應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：蒼白或發(fā)白、紅斑、溫感、水腫和皮疹等。應(yīng)記錄反應(yīng)程度和緩解時(shí)間，并將觀察結(jié)果制成表格。試驗(yàn)中通常需要明確規(guī)定在藥物擦除后特定時(shí)間段內(nèi)觀察并以表格的形式記錄受試者用藥部位的皮膚刺激性反應(yīng)。參考FDA上市仿制藥的審評(píng)報(bào)告[8]，皮膚刺激性可采用如下的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：

 

皮膚刺激反應(yīng)		分值
水腫	無水腫	0
	非常輕微的水腫，幾乎察覺不到	1
	輕度水腫，邊緣明顯隆起	2
	中度水腫，隆起約1mm	3
	嚴(yán)重水腫上升超過1mm和/或超出暴露區(qū)域	4
皮疹	無皮疹	0
	輕度皮疹（輕微的膚色變化，輕微的水腫，輕微的丘疹反應(yīng)）	1
	中度皮疹（中度膚色改變，明顯丘疹，中度或重度水腫，水泡）	2
	重度皮疹（強(qiáng)烈的膚色變化、大皰或滲出性皮疹、破裂、脫皮、結(jié)痂、糜爛、膿皰）	3
紅斑	無紅斑	0
	輕度紅斑（淡粉色，涂抹部位均勻或有斑點(diǎn)）	1
	中度紅斑（粉紅色，均勻涂抹部位）	2
	劇烈紅斑（鮮紅色，有或無瘀點(diǎn)或丘疹）	3
皮膚顏色 （蒼白/發(fā)白）	無蒼白/發(fā)白	0
	輕度蒼白（涂抹部位輪廓輕微或模糊）	1
	中度蒼白（涂抹部位輪廓清晰）	2
	重度蒼白（涂抹部位輪廓清晰）	3
溫度感覺	與未給藥的大腿相比感覺非常冷	-2
	與未給藥的大腿相比感覺寒冷	-1
	與未給藥的大腿相比感覺沒有溫度差異	0
	與未給藥的大腿相比感覺溫暖	1
	與未給藥的大腿相比感覺炎熱	2

 

5、生物等效性評(píng)價(jià)

本品應(yīng)以PK-BE研究建立自研制劑和參比制劑的生物等效性。以利多卡因、丙胺卡因的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞作為生物等效性研究評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。

 

6、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況分析

阿斯利康的利丙雙卡因乳膏原研產(chǎn)品自1998年在國(guó)內(nèi)進(jìn)口后，因未能交出讓人滿意的成績(jī)單而在2011年暫時(shí)退出市場(chǎng)。直至2019年12月，利丙雙卡因乳膏經(jīng)過再注冊(cè)，重新在國(guó)內(nèi)上市。此前國(guó)內(nèi)僅原研產(chǎn)品和同方藥業(yè)于2006年上市的復(fù)方利多卡因乳膏（效果和成分同利丙雙卡因乳膏）占據(jù)了本品國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，自2021年開始，陸續(xù)有藥企開始申報(bào)本品種仿制藥的上市。截止至目前，CDE共受理了超過20家企業(yè)的利丙雙卡因乳膏上市申請(qǐng)（包含5.2類國(guó)外仿制藥進(jìn)口申請(qǐng)），其中，四川海思科制藥于2023年05月12日獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，斬獲本品的國(guó)內(nèi)首仿和首家過評(píng)，珠海萊奇生物科技緊隨其后于2023年05月29日成為本品第二家通過一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)。此外，還有包括四川科倫藥業(yè)（我司完成BE試驗(yàn)）、江西施美藥業(yè)和成都天之翼尚品醫(yī)藥等在內(nèi)的多家藥企已完成BE試驗(yàn)，即將向CDE提交仿制藥上市申請(qǐng)，本品的仿制潮才剛剛開始。

 

圖3 利丙雙卡因乳膏國(guó)內(nèi)仿制藥受理情況

 

對(duì)本品在CDE登記公示的臨床試驗(yàn)公開信息進(jìn)行綜合分析，其中BE研究的給藥劑量多為15 g或60 g，給藥涂抹面積為單側(cè)大腿100 cm²或雙側(cè)大腿共400 cm²，藥物涂抹的時(shí)間為3、4和5小時(shí)不等，樣本量為24~40例不等。因個(gè)藥指導(dǎo)原則未明確規(guī)定乳膏施用的部位、給藥劑量和涂抹面積、藥物施用時(shí)間等臨床執(zhí)行關(guān)注的重點(diǎn)，因此申辦方可根據(jù)自研制劑的藥學(xué)研發(fā)結(jié)果、本品國(guó)內(nèi)外臨床研究的設(shè)計(jì)以及預(yù)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和結(jié)果，對(duì)支持本品注冊(cè)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)。

 

五、總結(jié)

本文總結(jié)了利丙雙卡因乳膏國(guó)內(nèi)人體生物等效性研究的現(xiàn)狀，以期為行業(yè)提供本品種臨床試驗(yàn)科學(xué)和專業(yè)的設(shè)計(jì)參考。我司致力于幫助眾多申辦者進(jìn)行復(fù)雜項(xiàng)目的臨床評(píng)價(jià)。其中，在皮膚外用制劑如乳/軟膏、凝膠、透皮給藥等外用制劑的BE研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，已完成包括銀離子抗菌功能性敷料（已獲批）、黃體酮陰道緩釋凝膠、羅替高汀貼片、利丙雙卡因乳膏、克立硼羅軟膏、洛索洛芬鈉貼劑等在內(nèi)的多個(gè)外用制劑BE研究，并建立了較為成熟的外用制劑臨床研究執(zhí)行體系，協(xié)助多家共建的研究中心標(biāo)準(zhǔn)化外用制劑給藥操作流程，成功助力多家藥企完成了外用制劑臨床研究和相關(guān)本品的仿制藥申報(bào)。

 

六、參考文獻(xiàn)

[1] 劉孟洋. 復(fù)方利多卡因乳膏的制劑學(xué)研究[D].安徽醫(yī)科大學(xué),2022.DOI:10.26921/d.cnki.ganyu.2022.000147.

[2] 利丙雙卡因乳膏（恩納^®）原研說明書.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Lidocaine; Prilocaine. 2014.

[4] 《利丙雙卡因乳膏生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）.

[5] 謝斌,劉杰,陳新民,楊沛欣,葛曉蕾,鐘克鳳,吳健龍,陳亞軍.利丙雙卡因乳膏在中國(guó)健康受試者中的生物等效性研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2022,38(03):249-253+258.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.03.013.

[6] 利丙雙卡因乳膏（EMLA^®）原研FDA review.

[7] Rao Yadlapalli, S. S., Katari, N. K., Manabolu Surya, S. B., Karra, V. K., Kommineni, V., & Jonnalagadda, S. B. (2019). Simultaneous quantification of lidocaine and prilocaine in human plasma by LC-MS/MS and its application in a human pharmacokinetic study. Practical laboratory medicine, 17, e00129.

[8] FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, ANDA_76-453.

 

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