氯氮平口崩片人體生物等效性研究分析
發(fā)布時間：
2023-05-05
來源：
作者 | 馬科強
校對 | 王欣桐
一、背景
精神分裂癥（Schizophrenia）是一組常見的病因未明的嚴重精神疾病。多起病于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙，一般無意識及智能障礙。病程多遷延，約占精神科住院患者的一半以上，約一半的患者最終結(jié)局為出現(xiàn)精神殘疾，給社會及患者和家屬帶來嚴重的負擔。最新的研究認為該病是腦功能失調(diào)的一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，復(fù)雜的遺傳因素、生物及環(huán)境因素的相互作用導(dǎo)致了精神分裂癥的發(fā)生。精神分裂癥患者的就診和治療的比率較低，治療往往不及時。為了早發(fā)現(xiàn)、早治療這一精神疾病，減輕疾病負擔與減少精神殘疾，有效地開展精神分裂癥的防治，已刻不容緩。
一旦確定精神分裂癥的診斷，應(yīng)盡早開始抗精神病藥物治療。根據(jù)臨床癥狀群的表現(xiàn)，可選擇第一代抗精神病藥物（典型抗精神病藥物），指主要作用于中樞D2受體的抗精神病藥物，包括：①吩噻嗪類氯丙嗪、硫利達嗪、奮乃靜、氟奮乃靜及其長效劑、三氟拉嗪等；②硫雜蒽類的氯哌噻噸及其長效劑、三氟噻噸及其長效劑、泰爾登等；③丁酰苯類如氟哌啶醇及其長效劑、五氟利多等；④苯甲酰胺類如舒必利等。也可選擇一種非典型藥物，即第二代抗精神病藥物（非典型抗精神藥物），第一代抗精神病藥物上市多年后，出現(xiàn)了新的第二代抗精神病藥物。與吩噻嗪類等藥物相比，它們具有較高的5-羥色胺（5-HT）2受體阻斷作用，稱多巴胺（DA）-5-羥色胺（Serotonin）受體拮抗劑（SADs），對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。這類藥物由于臨床作用譜廣、引發(fā)錐體外系反應(yīng)（EPS）比率較小或不明顯，在臨床上有更廣闊的應(yīng)用前景。
氯氮平是一種多巴胺-5-HT受體阻斷劑，由瑞士山德士（諾華前身）研發(fā)，最早于1972年在瑞士上市，2004年獲批進入中國。目前國內(nèi)上市的氯氮平制劑主要包括氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片，其中氯氮平口腔崩解片由JAZZ PHARMACEUTICALS在普通片劑的基礎(chǔ)上進行改良研發(fā)，于2004年02月在美國批準上市，口腔崩解片方便患者服用，可提高患者用藥順應(yīng)性，同時可減少其拒絕服藥或藏匿藥物的機會，能夠提高藥物對精神病患者的療效。國內(nèi)最早于2010年批準生產(chǎn)氯氮平口腔崩解片，目前共4家企業(yè)擁有5個生產(chǎn)批文。
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻研究，詳細闡述氯氮平口腔崩解片人體生物等效性試驗的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計進行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：氯氮平口腔崩解片
英文名稱：Clozapine Orally Disintegrating Tablets
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
規(guī)格：25 mg、100 mg。
適應(yīng)癥：用于治療難治性精神分裂癥和降低精神分裂癥或分裂情感障礙的反復(fù)自殺行為傾向。
三、處方工藝和理化性質(zhì)
四、生物等效性評價
氯氮平通過吸收進入人體循環(huán)從而發(fā)揮療效，根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的方式評估受試制劑與參比制劑的生物等效性。FDA于2015年05月頒布了《氯氮平口腔崩解片生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則（草案）》[4]并于2022年02月修訂該指導(dǎo)原則，CDE于2021年09月發(fā)布了《氯氮平片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]，均對品種生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計做出了相關(guān)的推薦。
1、研究類型
FDA和CDE個藥指導(dǎo)原則針對氯氮平制劑的生物等效性研究均建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計，開展穩(wěn)態(tài)人體生物等效性研究。
受試者選擇入選精神分裂癥患者，由于需要保證研究期間患者的病情穩(wěn)定，在兩周期間可不設(shè)置洗脫期，使患者處于不間斷用藥的狀態(tài)。
2、受試者選擇
通常BE研究選擇健康人作為受試者，健康人群一般沒有嚴重疾病和基礎(chǔ)用藥干擾，其均質(zhì)性相對較好，在對比受試制劑和參比制劑的體內(nèi)PK差異時也更為敏感。當健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時則建議入選試驗藥物的目標適應(yīng)癥人群。在國內(nèi)外早期對氯氮平的BE研究中，曾采用健康人群作為受試對象，但由于很多健康受試者出現(xiàn)了嚴重不良事件（即使給藥劑量較低時），諸如低血壓、心動過緩、暈厥以及心搏停止等[6]。后來，基于“健康受試者應(yīng)用氯氮平有明顯的安全性問題”，F(xiàn)DA不再推薦BE研究在健康受試者中進行，而是以服用較高劑量（每12 h接受100 mg倍數(shù)的治療劑量）氯氮平的患者進行穩(wěn)態(tài)BE研究。
CDE發(fā)布的氯氮平片個藥指導(dǎo)原則中也建議“選用精神分裂癥患者開展氯氮平片的BE研究，并且基于倫理方面的考慮，建議受試人群選用長期服用氯氮平的患者，或既往服用并可耐受氯氮平的患者”。因此本品生物等效性研究建議納入已經(jīng)服用長達3個月穩(wěn)定劑量的氯氮平，且日服劑量為150~350 mg，并在研究期間能夠耐受每隔12 h服用100 mg氯氮平口腔崩解片、符合DSM-5或ICD-10精神分裂癥診斷標準的患者。
3、給藥劑量與方法
根據(jù)FDA個藥指導(dǎo)原則，推薦受試者每次服用受試制劑或參比制劑100 mg，每天兩次，給藥間隔12小時，持續(xù)服用10天。
本品種為口腔崩解片，臨床服用一般推薦無水狀態(tài)服用。通常給藥方式為：將4片試驗藥物（25 mg*4）同時放入口中，待試驗藥物崩解后，不需用水，借吞咽動作入胃，受試者不可試圖將藥片分開或咀嚼。密集采樣當天的首次給藥前后1小時受試者應(yīng)禁止飲水，且至少給藥前10小時和給藥后4小時保持空腹狀態(tài)。
圖1 口崩片給藥方式
4、血樣采集
根據(jù)原研說明書可知，氯氮平口腔崩解片給藥100 mg b.i.d.后，平均穩(wěn)態(tài)峰值血漿濃度為413 ng/mL（范圍：132-854 ng/mL），出現(xiàn)在給藥后平均2.3小時（范圍：1-6小時），原研資料以及文獻研究中藥代動力學(xué)參數(shù)如下：
一般而言，多次給藥PK研究應(yīng)至少采集3個谷濃度數(shù)據(jù)，以確定是否達穩(wěn)態(tài)，避免受試制劑和參比制劑在未達穩(wěn)態(tài)時獲得不合理的評價結(jié)果。對于穩(wěn)態(tài)BE研究，血樣采集通常應(yīng)在達到穩(wěn)態(tài)后進行，于各周期末次給藥后進行密集采血，采血時為一個給藥間隔（12h） 。根據(jù)原研相關(guān)資料和文獻數(shù)據(jù)，氯氮平穩(wěn)態(tài)的Tmax中位值集中在1.97~2.8 h，極值范圍為1-6 h，因此可在該達峰范圍內(nèi)科學(xué)的設(shè)計采血點。
根據(jù)氯氮平片（クロザリル錠25mg/100mg）日本IF文件[3]相關(guān)研究，精神分裂癥患者服用氯氮平37.5 mg、75 mg和150 mg，一天兩次，連續(xù)服用7天后，第6、7和8天血藥谷濃度數(shù)據(jù)見下表，3天第一次給藥前血藥谷濃度數(shù)據(jù)基本一致，因此得出結(jié)論：氯氮平在連續(xù)給藥的第6天達到了穩(wěn)態(tài)。因此，谷濃度樣本采集開始時間不應(yīng)早于給藥后第六天。
表 精神分裂癥患者重復(fù)服用不同劑量后氯氮平后第6、7和8天的血漿谷濃度
5、其他考慮
抗精神分裂癥藥物在患者人群中進行BE研究時，除了因不良事件治療的合并用藥外，有時為了保證患者在研究期間穩(wěn)定病情，還會在導(dǎo)入期和正式期給予一些特定的合并用藥，不恰當?shù)挠盟幙赡軙绊懺囼炈幬锏难帩舛群蚉K參數(shù)，進而影響B(tài)E結(jié)果的評價。所以在患者穩(wěn)態(tài)BE研究時應(yīng)關(guān)注合并用藥的種類，如實記錄研究過程中的合并用藥，盡量選擇不影響試驗PK藥物行為的其他藥物聯(lián)用，并對可能影響研究結(jié)果的合并用藥進行詳細評估；如果經(jīng)臨床評估無法避免合并用藥時，建議對BE研究的兩周期采用相同策略的合并用藥，以平衡兩周期合并用藥的影響。
6、生物等效性評價
與一般單次給藥選擇Cmax和AUC為主要的評價指標不同，多次給藥穩(wěn)態(tài)研究中，需以氯氮平的Cmax,ss、AUC0-τ,ss為評價指標，其中Cmax,ss為穩(wěn)態(tài)條件下的達峰濃度，AUC0-τ,ss為達穩(wěn)態(tài)后，任意一個給藥時間間隔的血藥濃度-時間曲線下面積。本品種生物等效性接受標準為受試制劑與參比制劑的Cmax,ss、AUC0-τ,ss幾何均值比值的90%置信區(qū)間應(yīng)該落在80.00~125.00%之間。
應(yīng)采用統(tǒng)計學(xué)方法評估受試制劑與參比制劑的波動系數(shù)的相似性，以及密集采樣前的谷濃度是否已達到穩(wěn)態(tài)水平。
7、國內(nèi)申報情況分析
國內(nèi)目前氯氮平片、氯氮平分散片和氯氮平口腔崩解片等劑型共擁有將近90個生產(chǎn)批文，本品的一致性評價工作開展正如火如荼。其中，壽光富康制藥有限公司的氯氮平分散片（100 mg），江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司、萬邦德制藥集團股份有限公司和常州制藥廠有限公司等9家企業(yè)的氯氮平片（25 mg）均已經(jīng)通過或視同通過仿制藥一致性評價，另外，雙鶴藥業(yè)（海南）有限責任公司的氯氮平口腔崩解片、湖南中南制藥有限責任公司的氯氮平片于近期均按照補充申請獲CDE受理承辦，本品的市場競爭力得到進一步提升。
圖2 氯氮平中國上市藥品目錄集
五、總結(jié)
在一線抗精神病藥物足量足療程的治療下，仍然有20%-30%的精神分裂癥患者，對≥2種藥物反應(yīng)不足。這是難治性精神分裂癥（TRS）的臨床定義。難治性精神分裂癥患者的生活質(zhì)量顯著降低，社會經(jīng)濟成本顯著增加，從而造成巨大的個人和社會負擔。自1988年以來，氯氮平已被所有指南推薦為治療TRS的金標準。薈萃分析顯示，氯氮平在總體癥狀方面優(yōu)于第一代抗精神病藥物，在總體癥狀、陽性和陰性癥狀方面優(yōu)于第一代和第二代抗精神病藥物。氯氮平顯著的新特性包括其對特定5-HT受體的活性，尤其是作為5HT1A部分激動劑和5HT2A拮抗劑。氯氮平仍然是我們最有效的抗精神病藥，也是FDA批準用于治療難治性精神分裂癥的唯一藥物。
我司在抗精神病藥物領(lǐng)域擁有豐富的臨床試驗開展經(jīng)驗，其中，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司的氯氮平片（25 mg）由我司“一站式”臨床研究完成（合作共建單位湖南省腦科醫(yī)院承擔臨床、舍同智能負責招募、先領(lǐng)醫(yī)藥負責SMO服務(wù)、砝碼柯數(shù)據(jù)執(zhí)行數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析），于2021年04月29日成功通過一致性評價，并參與國內(nèi)氯氮平片BE研究個藥指導(dǎo)原則制定的討論工作。我司同樣采用“一站式”臨床研究服務(wù)，協(xié)助雙鶴藥業(yè)（海南）有限責任公司完成了氯氮平口腔崩解片（25 mg）一致性評價的臨床研究，并已于2023年01月獲CDE受理，正在審評審批中。
除氯氮平之外，我司既往已完成和目前正在開展的抗精神病藥物的臨床研究還包括阿立哌唑口腔崩解片（已申報）、阿塞那平舌下片（已申報）、注射用利培酮微球（進行中）和棕櫚酸帕利哌酮注射液（進行中）等，在抗精神病藥物領(lǐng)域我司擁有豐富的執(zhí)行經(jīng)驗和較高的執(zhí)行效率，以及完成度高、專業(yè)規(guī)范的臨床研究合作機構(gòu)，助力申辦者高質(zhì)、高效地完成醫(yī)藥研發(fā)工作。
六、參考文獻
［1］《精神分裂癥防治指南第二版》.
［2］Fazaclo Odt, Lable, FDA.
［3］クロザリル錠25mg/100mg日本IF文件.
［4］《氯氮平口腔崩解片生物等效性研究技術(shù)個藥指導(dǎo)原則（草案）》, FDA.
［5］《氯氮平片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》, CDE.
［6］Pokorny R,Finkel M J,Robinson W T,Normal volunteers should not be used for bioavailability or bioequivalence studies of clozapine.[J] .Pharm Res, 1994, 11: 1221.
［7］Woo, Y. S., Wang, H. R., Yoon, B. H., Lee, S. Y., Lee, K. H., Seo, J. S., & Bahk, W. M. (2015). Bioequivalence of Generic and Brand Name Clozapine in Korean Schizophrenic Patients: A Randomized, Two-Period, Crossover Study. Psychiatry investigation, 12(3), 356–360.
［8］Tassaneeyakul, W., Kittiwattanagul, K., Vannaprasaht, S., Kampan, J., Tawalee, A., Puapairoj, P., Tiamkao, S., Juthagridsada, S., Kukongviriyapan, V., & Tassaneeyakul, W. (2005). Steady-state bioequivalence study of clozapine tablet in schizophrenic patients. Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences : a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Societe canadienne des sciences pharmaceutiques, 8(1), 47–53.
［9］Tassaneeyakul W, Kittiwattanagul K, Tiamkao S, Kampan J, Vannaprasaht S, Haewdee W, Puapairoj P, Kongyingyoes B, Tassaneeyakul W. Bioequivalence of Clozapine Tablet in Thai Schizophrenic Patients. SRIMEDJ [Internet]. 2013 Nov. 4 [cited 2023 Mar. 23];22(1):16-23.
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