“過(guò)去十幾年，全球新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)率無(wú)顯著增長(zhǎng)，平均每年發(fā)現(xiàn)5.3個(gè)新靶點(diǎn)；世界醫(yī)藥創(chuàng)新回報(bào)率卻明顯降低，2018年回報(bào)率不足2010年的1/3。美國(guó)FDA每年批準(zhǔn)上市的藥物品種95%以上是仿制藥,而不是創(chuàng)新藥。”

圖 | 中國(guó)工程院院士 劉昌孝

 

      在由中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會(huì)指導(dǎo)，E藥經(jīng)理人、賽默飛世爾科技共同主辦的2021中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新100峰會(huì)上，中國(guó)工程院院士劉昌孝用幾組數(shù)據(jù)直觀展示出了全球范圍內(nèi)的創(chuàng)新困境。

 

      緊接著，在峰會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，劉院士在E藥經(jīng)理人與賽默飛聯(lián)手打造的媒體采訪間中，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥面臨的問(wèn)題、藥企需要加強(qiáng)的能力以及創(chuàng)新者應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)等方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

 

01 做藥，要有策略

 

E藥經(jīng)理人：您認(rèn)為中國(guó)創(chuàng)新藥面臨哪些亟待解決的問(wèn)題？是否有破局之法？

      劉昌孝：中國(guó)創(chuàng)新藥問(wèn)題比較多，也比較難解決。因?yàn)槲覀儽旧韯?chuàng)新底子不厚，原創(chuàng)的東西很少，加上很多基礎(chǔ)科學(xué)研究不配套，所以比較困難。

      首先，所做的藥不一定滿足臨床需求?，F(xiàn)在很多人說(shuō)分子決定未來(lái)世界，但我認(rèn)為分子不是藥，決定不了未來(lái)世界。要把分子變成藥，藥有臨床需求，才能夠決定世界。沒(méi)有臨床需求的藥即使批了，在市場(chǎng)上也活不下去。現(xiàn)在大家都在關(guān)注哪些藥批了，但不關(guān)注十年之后這些藥還存不存在。病也是一樣，過(guò)去腫瘤沒(méi)有那么多，糖尿病也沒(méi)有那么多，但現(xiàn)在越來(lái)越多，所以企業(yè)需要根據(jù)疾病譜的變化來(lái)做藥，一定要跟著臨床需求和市場(chǎng)需求走。沒(méi)有能力從未來(lái)市場(chǎng)去思考現(xiàn)在的研發(fā)，是很多企業(yè)存在的問(wèn)題。企業(yè)做藥要有策略，不僅要關(guān)注現(xiàn)在，也要關(guān)注未來(lái)。

      其次，回報(bào)率低?，F(xiàn)在由于前期研發(fā)工作做的不好，或者沒(méi)有很好地滿足臨床需求，加之市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)很厲害，回報(bào)就很難。10年前可能投資一個(gè)藥，10年時(shí)間就可以把投入的錢(qián)賺回來(lái)，現(xiàn)在可能需要30年才能把投資拿回來(lái)，如果藥淘汰得快，30年都拿不回來(lái)。最近看到一款藥做完了III期臨床試驗(yàn)，換了很多適應(yīng)癥，有的甚至花了四五十億美元最終還是被淘汰了。如果創(chuàng)業(yè)者有膽略、有知識(shí)，愿意做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)該很早就把這個(gè)藥淘汰掉，而不是花了很多錢(qián)，做完了三期臨床再淘汰。這樣的損失是創(chuàng)業(yè)者、投資者甚至是國(guó)家共同承擔(dān)的。

      此外，還有靶點(diǎn)選擇的問(wèn)題。創(chuàng)新跟商業(yè)有很大相關(guān)性，有很多商業(yè)秘密，企業(yè)之間并不知道彼此在做什么，結(jié)果可能就是撞車(chē)，或者“你死我活”。同一個(gè)靶點(diǎn)、同一個(gè)適應(yīng)癥有幾十家都在做，最后可能成功的就一兩家，大部分公司都是賠的，或者批完以后也沒(méi)市場(chǎng)。而很多藥物研發(fā)失敗，問(wèn)題出在了哪里？主要是這個(gè)藥一開(kāi)始設(shè)計(jì)的就有問(wèn)題，可能靶點(diǎn)選擇不足或選錯(cuò)了。例如，癌癥并不是一個(gè)靶點(diǎn)突變就形成了，而是由多個(gè)靶點(diǎn)影響。癌癥發(fā)展到晚期，靶點(diǎn)會(huì)越來(lái)越多、越來(lái)越亂，還會(huì)逃逸，這些都不是選擇一個(gè)靶點(diǎn)就可以解決的，不用說(shuō)癌癥是一個(gè)多靶點(diǎn)的，會(huì)變異，會(huì)轉(zhuǎn)移的病，還有脫靶、錯(cuò)靶的問(wèn)題。分析了這幾年臨床ll期和III期被淘汰的原因，藥物中有大約1/3和靶點(diǎn)選擇有關(guān)。

      從創(chuàng)新回報(bào)率在逐年下降的現(xiàn)狀，我對(duì)新藥發(fā)展的看法不很樂(lè)觀，在中國(guó)和世界的創(chuàng)新藥都很難，特別是快速通道有條件批準(zhǔn)的新藥，上市后留有藥效安全質(zhì)量等問(wèn)題，還需要謹(jǐn)慎應(yīng)對(duì)。高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、低成功率，以及即使批準(zhǔn)上市也不一定能賣(mài)錢(qián)。各個(gè)國(guó)家都有這些問(wèn)題，不只是中國(guó)。創(chuàng)新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大，企業(yè)家和投資者在投入資源時(shí)要慎重，科學(xué)家更有責(zé)任縮短研發(fā)路徑、減小研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，建立一個(gè)聯(lián)盟或創(chuàng)新機(jī)制還是很有必要的，多方共同商討解決辦法，減少資源浪費(fèi)，才能更好地解決我們國(guó)家甚至是世界創(chuàng)新藥在發(fā)展中遇到的問(wèn)題。

 

E藥經(jīng)理人：您對(duì)于創(chuàng)新藥的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是什么？

      劉昌孝：我是按照中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)做評(píng)判的。中國(guó)對(duì)于創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)在提高，世界沒(méi)有才算新藥，不是美國(guó)沒(méi)有上市過(guò)的藥就算新藥。按中國(guó)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，由于真正原始創(chuàng)新的問(wèn)題，有的企業(yè)的品種還達(dá)不到真正世界新的標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)是按美國(guó)市場(chǎng)沒(méi)有同類(lèi)的藥就算新藥的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)判的。例如有個(gè)治療瘧疾的藥青蒿琥酯，我國(guó)在1987年就批準(zhǔn)為新藥了，美國(guó)去年才批準(zhǔn)，并且是按新藥批準(zhǔn)的。該藥臨床適應(yīng)癥也完全一樣，但在美國(guó)之前沒(méi)批準(zhǔn)過(guò)同類(lèi)的藥，這在美國(guó)就算創(chuàng)新藥。

 

E藥經(jīng)理人：新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，您認(rèn)為國(guó)內(nèi)藥企應(yīng)該如何平衡創(chuàng)新和follow的關(guān)系？

      劉昌孝：原創(chuàng)應(yīng)該是首先要做的事，不過(guò)在別人的基礎(chǔ)上改良也可能會(huì)有新東西。因?yàn)樽钕茸龅娜丝赡芟氲臎](méi)有那么全面，后面做的人可能會(huì)彌補(bǔ)前面的不足。模仿人家也是有學(xué)問(wèn)的，所以不管哪種方式，創(chuàng)新也好，改良創(chuàng)新也好，甚至完全仿制也好，在藥物發(fā)展過(guò)程中都是需要的。各個(gè)時(shí)期有各個(gè)時(shí)期的科學(xué)問(wèn)題、技術(shù)難點(diǎn)、臨床要求，這應(yīng)該權(quán)衡去分析，根據(jù)市場(chǎng)需要決定。

      專(zhuān)利也是如此。很多人會(huì)在專(zhuān)利的基礎(chǔ)上進(jìn)行改動(dòng)，大改或小改，或者回避原專(zhuān)利的問(wèn)題，從別的途徑予以發(fā)明。但改良不是目的，而是要看改完之后形成的藥物作用是否發(fā)生了變化，制備工藝變了，成本低，質(zhì)量高了，跟原來(lái)的藥相比是更優(yōu)，而不是變差了，這才是重點(diǎn)。甚至整個(gè)藥的發(fā)生過(guò)程就是比較的過(guò)程。不比較，都難以成藥。

 

02 創(chuàng)新，要關(guān)注自己

 

E藥經(jīng)理人：您認(rèn)為藥企哪方面的能力需要加強(qiáng)？

      劉昌孝：在質(zhì)量的控制方面，我們國(guó)家在藥品質(zhì)量方面一直很重視。作為藥企，藥品質(zhì)量必須穩(wěn)。如果忽高忽低，碰上一批不穩(wěn)的藥，對(duì)患者、藥企乃至社會(huì)都很危險(xiǎn)。所以藥企要有很好的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，否則一旦出了問(wèn)題就是大事故。

特別是在我國(guó)藥監(jiān)局加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）之后，監(jiān)管方將會(huì)更多利用ICH指導(dǎo)原則下形成的M文件、E文件、S文件、Q文件進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)的全過(guò)程監(jiān)管，有利于中國(guó)藥物走向世界，也有利于國(guó)外藥物進(jìn)入中國(guó)。我希望中國(guó)制藥企業(yè)組織的代表也能加入ⅠCH，像美國(guó)、歐盟、日本的制藥協(xié)會(huì)一樣成為lCH的一員。世界上各國(guó)藥監(jiān)局是一方，企業(yè)是一方，共同建設(shè)好lCH，在遵循國(guó)際規(guī)則方面，我們企業(yè)應(yīng)該成為主人，成為有話語(yǔ)權(quán)的、代表制藥強(qiáng)國(guó)的主人。

      企業(yè)要理解國(guó)家政策、世界規(guī)則，還要同步變革，否則就很容易處于被動(dòng)狀態(tài)。企業(yè)在被動(dòng)的狀態(tài)下，可能有很多問(wèn)題就考慮得沒(méi)那么全面，當(dāng)產(chǎn)品走上某一個(gè)市場(chǎng)或某一端時(shí)，就會(huì)感覺(jué)很難做。所以，監(jiān)管不光是政府的事，企業(yè)也要去理解，需要共同努力才能把這件事做好。

 

E藥經(jīng)理人：您認(rèn)為十年時(shí)間，中國(guó)的創(chuàng)新藥或創(chuàng)新能力是否能趕超美國(guó)水平？

      劉昌孝：目前來(lái)說(shuō)，還很難。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來(lái)看，創(chuàng)新貢獻(xiàn)度方面中國(guó)還很小，美國(guó)大約貢獻(xiàn)了65%，歐盟貢獻(xiàn)了20%左右，日本貢獻(xiàn)10%左右，我們中國(guó)只占4%。按市場(chǎng)份額算，中國(guó)大約只有2%，要打一半折扣。因?yàn)橹袊?guó)有些藥批了之后并沒(méi)什么用，在國(guó)內(nèi)沒(méi)多少市場(chǎng)，國(guó)外市場(chǎng)更進(jìn)不去。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)只有幾個(gè)公司能達(dá)到世界第二梯隊(duì)的水平，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，我估計(jì)再過(guò)十年能有10個(gè)左右的公司能進(jìn)入、中國(guó)能真正成為第二梯隊(duì)就已經(jīng)不錯(cuò)了。

      如果我們的創(chuàng)新藥不占全球10%，中國(guó)要做第二梯隊(duì)不大可能，世界不認(rèn)可你。日本才10%，我們也拿10%，等于美國(guó)和歐盟都要分一部分給你。中國(guó)藥企在美國(guó)申報(bào)的藥、獲批的藥很多，但真正能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的并不多，還有些藥報(bào)了20年還沒(méi)批，即使批了也沒(méi)有多少市場(chǎng)。實(shí)際上，國(guó)外真正有創(chuàng)新能力的企業(yè)也不是很多，美國(guó)也不多，就是國(guó)際10大藥企之間來(lái)回PK，整個(gè)世界的創(chuàng)新都很難。

 

E藥經(jīng)理人：本次峰會(huì)成立了“創(chuàng)百匯”這個(gè)創(chuàng)新組織，您認(rèn)為創(chuàng)新者們應(yīng)該做哪些事才能真正推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新？

      劉昌孝：我覺(jué)得還是要關(guān)注自己，明確自己的方向，不能夠跟風(fēng)。創(chuàng)新者們要知道自己企業(yè)本身的優(yōu)勢(shì)在哪里，專(zhuān)長(zhǎng)是什么。不能別人那么干，我也這么干，別人的飯碗你也搶不到。所以，自己的優(yōu)勢(shì)很重要，知己知彼，才能百戰(zhàn)不殆。

      國(guó)外大藥企是有自己策略，產(chǎn)品做到一定程度，部分權(quán)益可能就賣(mài)給某個(gè)小公司，或者單獨(dú)開(kāi)一個(gè)公司去做，自己就不干了?；蛘咝」居袃?yōu)秀的可開(kāi)發(fā)品種，利用本身優(yōu)勢(shì)將其做成做大。而我們國(guó)內(nèi)很多企業(yè)，什么都想做，拿了100個(gè)批文，但真正投入生產(chǎn)的就幾個(gè)。當(dāng)然現(xiàn)在很多小公司，可能正處于創(chuàng)業(yè)階段，需要去嘗試不同的方向，但還是要盡早確定。前期選擇或投入的方向越多，后面越不好辦。我們國(guó)內(nèi)一些老牌藥企也在轉(zhuǎn)型，像恒瑞、豪森完成的就很好，其他傳統(tǒng)藥企可能還比較吃力。

 

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